阿爾茨海默病（AD）的主要病理標誌為大腦內澱粉樣斑塊和神經纖維纏結。在過去的幾十年中，大家普遍對澱粉樣斑塊的主要成分β-澱粉樣蛋白（Aβ）的研究更感興趣，對其致病機制和治療方法也進行了大量探討。但遺憾的是，以Aβ為目標的治療藥物失敗率極高，這不得不讓科學家們有些洩氣。

β2-微球蛋白（簡寫為B2M）是一種免疫蛋白，也是主要組織相容性複合體I（MHC I）的主要成分，在哺乳動物中參與抗原呈遞和T細胞活化。B2M也可從複合體中脫離，以遊離形式存在。

2023年3月，廈門大學醫學院神經科學研究所王鑫團隊在《細胞》上發表的一篇文章發現，B2M能穿透血腦屏障，進入中樞神經系統，透過抑制N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，損害突觸功能，並指出這可能是多種認知障礙疾病共同的病理機制。

作為一個免疫因子，B2M本身也是一個澱粉樣蛋白，可在特定病理條件下會發生聚集，並沉積在腎臟、骨骼等處 。但截至目前B2M是否會在AD患者大腦中沉積還不清楚。

時隔3個月，王鑫團隊再次發文，他們發現B2M是繼Aβ以外的另一個AD病理因子。在AD患者腦組織中，B2M能與Aβ結合，進一步加重神經細胞毒性，此外，透過靶向敲除B2M或阻斷其與Aβ的結合，能顯著改善AD小鼠的認知功能。

研究發表在《自然·神經科學》上[1]。

論文首頁截圖

最初，王鑫團隊是在唐氏綜合徵患者腦中觀察到B2M沉積的現象。鑑於唐氏綜合徵患者在40歲以後會出現和AD患者一樣的症狀，因此，王鑫團隊猜想AD患者腦中會不會同樣存在B2M沉積。

為了驗證這一猜想，研究人員檢測了AD患者大腦皮質中B2M蛋白的表達，並觀察到與健康對照組相比，AD患者大腦中的B2M表達確實升高了。此外，研究團隊檢測了已故AD患者腦組織中Aβ42和B2M水平，結果發現兩者呈正相關。在AD小鼠模型中，研究人員發現B2M水平會隨小鼠的年齡增加而增加。

B2M表達升高

在AD患者和AD小鼠大腦的澱粉樣斑塊中，研究人員觀察到Aβ和B2M均為陽性的斑塊分別佔總斑塊數的87.51%和84.42%。它們共同聚集在澱粉樣斑塊的核心區域。

為了確定B2M水平增加對澱粉樣斑塊沉積的影響，研究人員使用腺相關病毒（AAV）給AD小鼠遞送B2M。

結果發現，B2M過表達增加了澱粉樣斑塊的數量和病理的擴散程度。這一現象在注射純化B2M蛋白後的AD小鼠海馬體內得到了驗證。

接下來，研究人員又構建了B2M基因敲除小鼠，來觀察B2M敲除對澱粉樣斑塊沉積的影響，結果發現，B2M敲除不僅顯著減少了小鼠大腦中的澱粉樣沉積，還減少了可溶性和不可溶性Aβ42的水平。

更重要的是，B2M基因敲除逆轉了AD小鼠海馬CA1和DG區域的樹突棘喪失。此外，AD小鼠認知功能也得到了改善，具體表現為，在水迷宮中，B2M敲除小鼠的空間記憶力得到了恢復。同樣地，研究人員透過注射反義寡核苷酸（ASO）來靶向B2M，同樣觀察到AD小鼠認知功能的改善。

B2M敲除改善AD小鼠認知功能

在既往研究中，研究人員發現，在存在AD相關病理條件下，外周血中B2M水平有所增加，而且，B2M還具備穿透血腦屏障的能力。基於這些結果，研究人員提出合理假設，若能清除外周血中的B2M，或許就可以改善AD相關病理。

於是研究人員利用共生試驗，獲得了B2M的抗體，並發現靜脈注射抗體可顯著改善AD小鼠的學習和記憶能力。

最後，透過測定蛋白結合常數，研究人員發現無論是單體還是寡聚化的Aβ均與B2M有著較高的親和力，其中寡聚化Aβ親和力更強，這也讓B2M能與Aβ形成緻密的纖維結構，即有著強神經毒性的B2M-Aβ共聚物。

進一步，研究人員篩選出了一個可以抑制B2M-Aβ毒性共聚物的多肽P3，注射P3多肽可以顯著減輕AD小鼠腦內澱粉樣病理，逆轉AD小鼠突觸和認知功能缺陷。

注射P3多肽可以顯著減輕AD小鼠腦內澱粉樣病理

總的來說，該研究提出了一個可以穿透血腦屏障的AD的治療新靶點。該團隊表示，澱粉樣蛋白產生神經毒性不再是Aβ的“獨角戲”，而是Aβ和B2M的“雙人舞”！

參考文獻：

[1]Zhao, Y., Zheng, Q., Hong, Y. et al. β2-Microglobulin coaggregates with Aβ and contributes to amyloid pathology and cognitive deficits in Alzheimer’s disease model mice. Nat Neurosci 26, 1170–1184 (2023). 

來自： 奇點神思