Nature網站上的一篇文章，標題為“NAD+-boosting agent nicotinamide mononucleotide potently improves mitochondria stress response in Alzheimer’s disease via ATF4-dependent mitochondrial UPR”。
這篇文章討論了一種名為煙醯胺單核苷酸（NMN）的NAD+增強劑，它在阿爾茨海默病（AD）中透過ATF4依賴的線粒體未摺疊蛋白反應（UPRmt）顯著改善了線粒體應激反應。
背景上下文：
粒體在大多數真核細胞的細胞代謝中的作用，以及它們在阿爾茨海默病（AD）中的中心角色。隨著年齡的增長，線粒體的維護和動態變化會經歷結構和功能的衰退，這是衰老和年齡相關疾病的一個標誌。
大量研究表明，線粒體功能障礙是阿爾茨海默病 (AD) 發病機制的關鍵；雖然累積證據表明增加線粒體應激反應 (MSR) 可能會減輕 AD 中的神經退行性病變，但開發針對 MSR 的 AD 治療策略的探索卻很少。我們結合細胞生物學、分子生物學和藥理學方法來揭示 NAD +增強劑煙醯胺單核苷酸 (NMN) 在 AD 模型中調節 MSR 的新型分子途徑。
結果：
研究發現，AD患者的血漿中UPRmt-mitophagy介導的線粒體應激反應（MSR）特徵被擾亂。透過提高細胞內NAD+水平，可以減少AD相關細胞模型中的病理表型。NMN透過劑量依賴性方式增加了細胞活力，並降低了BACE-1和6E10的熒光訊號強度，表明NMN透過抑制BACE-1活性改善了Aβ病理。
在生物體層面，NAD +補充和 NMN 補充可改善 AD 小鼠模型中的線粒體蛋白毒性、減少海馬突觸破壞、減少神經元丟失和腦萎縮。
詳細：
- NAD+-UPRmt途徑的啟用對AD相關細胞模型有益：研究表明，NMN透過增加UPRmt分子伴侶蛋白和蛋白酶的表達來增強AD細胞模型中的MSR。
- 恢復NAD+-UPRmt訊號改善AD細胞的線粒體穩態：NMN對AD細胞模型的神經保護作用包括抑制凋亡和氧化應激，以及抑制壞死。
- NAD+補充抑制記憶喪失並延緩5xFAD小鼠的神經病理表型：透過Morris水迷宮測試和其他行為測試，研究發現NMN治療顯著改善了5xFAD小鼠的空間學習和記憶能力。
- NMN透過增加NAD+生物合成改善小鼠中的MSR特徵：在小鼠海馬體中，NMN補充後，UPRmt和mitophagy途徑的關鍵蛋白表達上調。
- NMN改善海馬突觸破壞，減少神經元損失和腦萎縮：NMN治療增加了突觸前和突觸後標記物的水平，並逆轉了海馬樹突棘密度的減少。
- NMN透過ATF4途徑減輕Aβ蛋白毒性：NMN透過ATF4依賴的UPRmt途徑減輕了Aβ介導的記憶喪失。
- 5xFAD小鼠海馬中的Omics特徵與NMN：單細胞RNA測序分析顯示，NMN在AD小鼠海馬體中主要在星形膠質細胞中誘導了MSR特徵。
材料和方法：
詳細描述了用於人類樣本分析、細胞培養、轉基因小鼠、行為測試、組織準備和程式、免疫組化、免疫熒光、西方印跡、ELISA、RNA分離和實時定量PCR分析、線粒體引數檢測、電子顯微鏡、單細胞RNA測序等實驗方法。
結論：研究表明，透過NMN增強線粒體功能和蛋白質穩態可以減少AD中的有害蛋白質聚集，恢復記憶表現，並延緩疾病進展。