從古代帝王尋求靈丹妙藥到現代醫學提出各種抗老學說，人類對於長生不老的追求從未停止。那麼，你是否曾思考過“延年益壽”與“永葆青春”是一回事嗎？

目前關於衰老生物學的研究主要基於壽命的增減，許多幹預以延長壽命為主要依據被判定具有“抗衰老”的效果。然而，對於很多物種來說，導致其死亡的主要原因是某些特定的病理變化（比如腫瘤），而並不是機體老化。那麼，這些干預措施帶來的延年益壽效果是透過抗老化來實現，還是透過靶向與年齡無關的病理機制來實現呢？在此前的研究中，鮮有資料能解答這一疑問。

近日，由德國波恩神經退行性疾病中心Dan Ehninger領銜的研究團隊，在《自然·通訊》發表的最新研究成果為以上問題提供了答案[1]。他們利用深度表型分析、分子標記物和轉錄組資料建立了C57BL/6雄性小鼠年齡敏感性表型（ASPs）的年齡依賴軌跡，這為後續觀察假定抗衰老幹預（PAAI）的抗衰老效果提供依據。

他們透過在小鼠模型上實施不同PAAI措施發現，這些PAAI在ASPs隨著年齡增長髮生變化之前就開始影響表型。更重要的是，PAAIs措施並不影響ASPs隨年齡增長變化的速率。因此，Dan Ehninger團隊認為這些能夠延長壽命的干預措施實際上能夠發揮的抗衰老效果十分有限[2]。

論文首頁截圖

在過去的幾十年中，科學家們利用酵母、蠕蟲、果蠅和小鼠等模式動物發現，壽命受到遺傳因素和環境因素的影響。靶向mTOR通路、生長激素缺陷以及限制飲食已經被多項實驗研究證實能夠延長壽命[3-5]。

以往大多數關於衰老的研究是以壽命為主要觀測指標對抗衰老效果進行評估。然而，對不同小鼠品系的研究發現，小鼠的主要死亡原因是腫瘤（70%-90%），並不是機體老化導致死亡。以壽命為主要觀察指標進行分析，可能更多探究的是PAAIs與腫瘤發生之間的關係。也就是說，以壽命為評定抗衰老的唯一指標可能並不能真實反應干預措施的抗衰老效果。

衰老是一個由年輕成年個體轉變為疾病風險和死亡風險增加的老年個體的過程，其中包含了多種生理系統變化。這種變化涉及多種層次，包括分子、細胞、組織和有機體等，幾乎影響所有組織和器官系統。在整個衰老過程，大量年齡敏感性特徵會隨著年齡的增長而發生變化。因此，Dan Ehninger團隊考慮衰老可以透過評估年齡依賴的表型變化來分析。

為了繪製小鼠衰老過程中表型的年齡依賴性軌跡，研究者對3、5、8、14、20和26月齡的雄性C57BL/6J小鼠進行了深度表型分析，涉及心血管健康、神經精神功能、感覺系統、臨床化學、血液學、免疫學、代謝以及解剖學和生理學等領域，共222種表型。分析結果表明，ASPs的佔比為~59%，其中大多數可檢測到的變化始於14~20月齡。在3~5月齡時，ASPs變化十分有限。這也就是說，大多數ASPs在青年期（3~5月齡）具有一段相對穩定的時期。

深度表型分析示意圖

接下來，研究者透過觀察ASPs變化來確定PAAIs對衰老的影響。與此前大部分研究不同的是，本研究不僅設定了老年對照組和老年干預組，而且設定了青年對照組和青年干預組，用於觀察在ASPs隨年齡變化之前干預措施對ASPs的影響。

本研究所選擇的青年組小鼠在分析開始時為3月齡，在分析完成時5月齡。前文已經提到，ASPs在3~5月齡時為表型穩定期，那麼在青年組中ASPs的改變被認為是與年齡無關的效應。透過青年組和老年組的對比，來區分PAAI對ASPs的改變是否與年齡相關。如果與年齡相關，那麼PAAI措施可能具備抗衰老的效果。

本研究所選擇的老年組小鼠在開始分析時約20月齡，在分析完成時約22月齡。在此月齡區間的小鼠一方面其ASPs已經積累了明顯的變化，另一方面此時小鼠的生存率還沒有發生明顯的變化，可減少生存率差異帶來的干擾。

此前利用秀麗隱杆線蟲、黑腹線蟲和小鼠進行的壽命研究表明，mTOR訊號和生長激素訊號對於壽命調控至關重要。因此，本研究選擇了靶向mTOR訊號（mTORKI/KI）和生長激素訊號（Ghrhrlit/lit）的兩種單基因突變小鼠展開研究。研究結果表明，Ghrhr和mTOR突變對老年組ASPs的影響大多數在青年組中也同樣能觀察到。因此，以上兩種基因突變造成的影響大多與年齡無關，即干預生長激素和mTOR訊號通路對於抗衰老作用十分有限。

除了遺傳因素外，研究者還應用深度表型策略來評估環境因素對於衰老的影響。目前研究最多的環境因素是飲食限制。在前期的研究中，他們也發現間歇性禁食能夠延長壽命。因此，研究者利用飲食限制（每隔一天餵食）小鼠模型來觀察間歇性禁食能否改善ASPs。

分析結果表明，共有45種ASPs被鑑定為間歇性禁食敏感表型。其中有42種ASPs改變的主要效應因素為飲食，而年齡和飲食之間沒有顯著的相互作用。青年組小鼠和老年組小鼠的間歇性禁食效應相關分析顯示，兩組中被飲食干預抑制的ASPs顯著正相關（R = 0.60）。這說明，間歇性禁食對於青年組和老年組的ASPs有相似的效應。也就是說，間歇性禁食對ASPs的影響與年齡無關。

“抗衰老”效應的本質通常是與年齡無關的

綜上所述，在本研究所檢測的PAAIs中，干預在青年小鼠和老年小鼠中具有相似的效應，也就是說這些“抗衰老”作用本質上與年齡無關。它們通常直接影響ASPs，而不是透過減緩年齡依賴性變化。這些發現為以往文獻結論的重新評估以及未來研究的設計提供了重要見解。

來自： 奇點網