說起阿爾茨海默病（AD）的病因，可能很多人第一時間會想到β澱粉樣蛋白（Aβ）的錯誤摺疊以及Tau蛋白過度磷酸化。但近年來的研究告訴我們，多種其他因素也參與了AD的發病機制，尤其是感染性因素。

既往研究顯示，多種傳染源，包括病毒、細菌等微生物的DNA/RNA與AD風險增加有關，其中皰疹病毒與AD關聯最為緊密，1型單純皰疹病毒（HSV-1）感染不僅會導致神經元內Aβ42的過度積累，還會增加細胞內Tau蛋白的水平。

當然，也有不少研究學者認為，感染性因素與AD發病之間沒有什麼必然聯絡。

但近期，波士頓大學Richard Sherva團隊的一項研究，就再次為AD的感染假說新增了新的證據。

他們利用阿爾茨海默病測序專案（ADSP）中全外顯子組測序（WES）和全基因組測序（WGS）資料，從中識別出病毒DNA後發現，HSV-1和人乳頭瘤樣病毒71（HPV-71）均與AD發生風險增加2倍以上有關（OR分別為3.69和3.55）。

研究發表在Alzheimer’s & Dementia上[1]。

論文首頁截圖

為了鑑定出與AD相關的病毒種類，研究人員先是利用ADSP中37000名參與者的WES和WGS資料（WGS和WES資料來源於ADSP參與者捐贈的血液和大腦樣本，ADSP由國家老齡化研究所和國家人類基因組研究所建立，主要用來識別遲發性AD的遺傳風險因素，參與者涵蓋非裔美國人、歐洲血統個體以及加勒比西班牙裔個體），並從中篩選出與人類基因組序列不相符的DNA序列，然後再對映到病毒參考序列中進行定量，最後再在WES和WGS資料集中測試這些病毒與AD的關聯。

經過篩選和定量，研究人員共找到了59種不同的病毒，其中所有病毒都可以在血液樣本中檢測到，19種可以在大腦樣本中檢測到。

在對每種病毒進行分類後，研究人員發現，皰疹病毒科、黃病毒科、指環病毒科、乳頭瘤病毒科和痘病毒科是五個常見的與AD有關的病毒家族，其中皰疹病毒科最為常見，HSV-1佔比最大。

此外，根據樣本來源不同、測序型別的不同，研究人員將得到的資料進行了分層，主要為來源於血液樣本的WES、來源於大腦樣本的WES、來源於血液樣本的WGS和來源於大腦樣本的WGS。

四個資料分層

在這四個不同資料層中，均可檢測出10種與AD有關的病毒，分別是HSV-1、EBV、HHV-6A、HHV-6B、HHV-7、HPV-71、HCV、MC、TTMV-9和TBE。

整體上看，在校準後的邏輯迴歸模型中，HSV-1和HPV-71均與AD發生風險增加2倍以上有關（OR分別為3.69和3.55）。

而在分層分析中，基於血液來源的WES資料，研究人員發現了包括HSV-1、HSV-2、HHV-6B、HHV-6A、EBV、HPV-71在內的14種與AD有關的病毒。校正後的迴歸分析顯示，HSV-1 （OR=4.08，調整後P=3.58×10-4）和 HPV-71（OR=3.90，調整後P=0.02）載量均與AD風險增加顯著相關。

在該資料層中，在94.9%的樣本中可檢測到HSV-1 DNA，12.8%可檢測到HPV-71 DNA。

病毒載量與AD風險之間的關係

大腦樣本中的WES資料分析顯示，HSV-1、HHV-6B、HHV-6A、MC與AD有關，儘管在邏輯迴歸模型中，沒有單一病毒與AD風險增加有關，但在分析幾種常見的病毒家族後，研究人員發現，皰疹病毒家族簇（包括 HSV-1、HSV-2、HSV-3、EBV、CMV、HHV-6A、HHV-6B、HHV-7和HHV-8）與AD風險增加顯著相關（OR=4.16，調整後P=0.048）。

在該資料層中，依然有93.2%的樣本中存在HSV-1 DNA，9.8%的樣本中存在HPV-71 DNA。

皰疹病毒家族簇與AD風險之間的關係

血液樣本的WGS資料分析顯示，HSV-1、HSV-2、HHV-6A、HPV-71、TTV-3等在內的13種病毒是AD的預測因子。儘管在邏輯迴歸模型中，沒有單一病毒與AD風險增加有關，但校正後皰疹病毒家族簇與AD風險增加顯著相關（OR=2.30，調整後P=0.044）。

大腦樣本的WGS資料分析顯示，HSV-1、HHV-6B、HHV-6A、MC與AD有關，在邏輯迴歸模型中，沒有單一病毒與AD風險增加有關。該資料層中，有59.9%的樣本中檢測到 HSV-1 DNA，1.0%檢測到HPV-71 DNA。

最後，研究人員還對比了3個不同種族之間病毒的流行情況。

結果發現，非裔美國人個體的HPV-71、TTV-3和 TTV-10水平明顯高於其他人種，而歐洲血統個體的HCV和TTMV-9水平明顯低於其他人種。此外，AD與HSV-1的關聯性在非裔美國人個體（OR=9.30）和歐洲血統個體（OR=4.95）中更強。該結果也與既往流調資料保持一致。

總之，該研究結果進一步支援了感染因素，尤其是HSV-1在AD發展中的作用。作者認為，降低HSV-1載量或可成為未來預防AD的一個有效策略。

來自： 奇點神思