“突觸缺失”究竟會帶來何種影響呢？30年來，科學家們一直認為，突觸缺失（synapse loss，即腦細胞之間的聯絡喪失）是阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）認知障礙的主要病理相關因素。但對於這一說法，科學家們所能夠提供的實際證據卻非常有限——因為研究物件極少，且普遍在一些處於中度至重度階段的疾病患者中展開；另外，研究所採取的方式大多為屍檢，或是基於在有限的大腦活組織區域內進行的小範圍活檢。
Figure 1. 大腦中錯綜複雜的神經網路（圖片來源：Pixabay)
針對這些困擾，美國耶魯大學（Yale University）的研究人員自主開發了一種名為“正電子發射斷層掃描”（positron emission tomography ，PET）的先進成像技術，該技術能使研究人員觀察到尚在世的AD患者腦內突觸的喪失情況——即便該患者的症狀十分輕微、或僅僅只處於患病前期階段。
藉助PET這一掃描技術，2 月 17 日，耶魯大學的研究人員於《阿爾茨海默氏症與痴呆症》（Alzheimer’s & Dementia）雜誌上線上發表了一篇題為“Synaptic density and cognitive performance in Alzheimer’s disease: A PET imaging study with [11C]UCB-J”的論文成果。在該項研究中，他們確認併成功證實了先前的說法：AD患者認知缺陷的根源，即大腦突觸的破壞。
Figure 2. （圖片來源：Alzheimer’s & Dementia）
此次實驗中，研究人員將受試者腦內突觸囊泡糖蛋白2A*（synaptic vesicle glycoprotein 2A，SV2A）與突觸密度（distribution volume ratio，DVR）掛鉤，根據最終成像情況評估體內突觸改變的後果。而實驗中所用到的名為[11C]UCB-J的物質，是一種近年來才發展起來的用於人體研究的SV2A PET示蹤劑。
*注：SV2A是一種特異性表達於突觸囊泡的膜蛋白，它在幾乎所有的突觸中均有表達。其位於突觸前末端突觸囊泡中，可調控腦內動作電位依賴的神經遞質釋放。
在對50至85歲的候選人進行資格篩查後，共計64名受試者被納入此項研究。其中，45名受試者患有不同程度的AD，19名受試者經測定後被認為認知正常（cognitively normal，CN）。所有受試者都接受了SV2A PET成像掃描以測量突觸密度，這令科學家能夠直觀地“看”到45名被診斷患有輕度至中度AD患者大腦中的突觸代謝活動。
為了研究突觸密度與特定認知領域的表現之間的關係，研究人員分別建立了與五個認知領域的表現相匹配的模型，並在這五個關鍵領域測量了每個人的認知表現：包括語言記憶（verbal memory）、語言技能（language）、執行功能（executive function）、處理速度（processing speed）和視覺空間能力（visuospatial ability）。
正如研究人員先前的分析結果一樣，在AD組中，突觸密度在被AD所影響的大腦區域及海馬體區域中均明顯較低。而突觸密度作為以整體認知（global cognition）為結果的重要預測因子，這兩者之間的多元線性迴歸模型具有顯著性。
Figure 3. AD患者突觸密度(DVR)與認知功能的相關性研究（圖片來源：Alzheimer’s & Dementia）
進一步的實驗中，研究人員分析評估了所有大腦區域的突觸密度與整體認知之間的關係。結果表明，突觸密度與前額葉、顳葉、頂葉和枕葉皮質區域的整體認知呈正相關。而在先前某些特定的認知領域評分中，這些腦部區域也被研究人員所觀察到，前者包括語言技能、執行功能、處理速度和視覺空間能力。
不過，相較之下，突觸密度和語言記憶能力之間的聯絡在顳葉、頂葉和枕葉皮質區域會受到更多的限制。但有趣的是，海馬體和內嗅皮層的突觸密度與整體認知或區域特異性認知表現之間卻沒有顯著的相關性。
Figure 4. AD患者各區域突觸密度（DVR）與整體認知之間的相關圖（圖片來源：Alzheimer’s & Dementia）
Figure 5. AD患者各區域突觸密度（DVR）與區域特異性認知表現之間的相關圖（圖片來源：Alzheimer’s & Dementia）
綜上，腦細胞間突觸或連線的喪失與認知測試中的糟糕表現密切相關。此外，研究人員指出，與大腦中灰質體積的喪失相比，突觸密度更能預測出一個人的認知表現能力，並且這種相關性還能延伸到AD的輕度和前期階段。
耶魯阿爾茨海默病研究中心主任、該論文的資深作者Christopher van Dyck對此表示，現在，研究人員可以追蹤患者隨著時間的推移、逐漸喪失突觸的情況，這能讓我們更好地瞭解個體的認知能力下降的發展過程。
Reference:
[1] Alzheimer’s association
Synaptic density and cognitive performance in Alzheimer’s disease: A PET imaging study with [11C]UCB-J https://doi.org/10.1002/alz.12582
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