在幾百種人類致病的真菌中，白色念珠菌是最常見的真菌病原體之一。
白色念珠菌廣泛存在於人體的皮膚黏膜上，是人類共生微生物組中的一員。但是在人體存在免疫缺陷的情況下，白色念珠菌就要開始作亂了，口腔潰瘍是它，血源性感染有它，甚至突破血腦屏障、引發真菌性腦炎也有它。
同時，我們也在阿爾茨海默病（AD）和其他慢性神經退行性疾病患者的大腦中檢測到白色念珠菌，患者沒有出現發燒、精神狀態快速改變、頭痛或者白細胞增多等明顯的急性疾病特徵，表明白色念珠菌侵染大腦並沒有產生像其他真菌侵襲一樣的免疫反應。
2019年的一項研究顯示，白色念珠菌入侵大腦，使大腦產生了與AD非常相似的變化，但是，健康小鼠感染急性、低度白色念珠菌之後，可以在10天后自行消退[1]。
所以，白色念珠菌突破血腦屏障、又被大腦自主清除的機制是什麼呢？
貝勒醫學院的學者們在之前研究的基礎上繼續進行了探索，發現是白色念珠菌產生的天冬氨酸蛋白酶（Saps）破壞了血腦屏障緊密連線蛋白，從而使白色念珠菌進入大腦。入侵大腦之後，天冬氨酸蛋白酶將澱粉樣蛋白前體蛋白分解為Aβ樣肽，另一方面，白色念珠菌分泌念珠菌溶血素，二者均可以透過與受體蛋白結合啟用小膠質細胞，促進大腦對白色念珠菌的清除作用[2]。
研究發表在Cell Reports上。
首先，白色念珠菌對血腦屏障產生破壞是毋庸置疑的，而緊密連線蛋白構成了血腦屏障的大部分完整性。研究人員發現，白色念珠菌產生的天冬氨酸蛋白酶能夠水解大多數人體蛋白質，其中Sap2降解緊密連線蛋白的效率最高，以至於在Sap2缺失的情況下，白色念珠菌無法入侵大腦。
Saps介導白色念珠菌入侵大腦
之前的研究證明，白色念珠菌入侵大腦會產生Aβ樣肽，還會啟用小膠質細胞抵抗真菌侵襲。接下來，研究人員討論了Saps是否會誘導Aβ樣肽的形成。
研究人員將表達澱粉樣蛋白前體蛋白的小鼠神經細胞暴露於Saps，溶液中Aβ樣肽顯著積累，澱粉樣蛋白前體蛋白顯著減少。使用熒游標記Saps，也可以發現小鼠大腦切片中被標記的Aβ樣肽。無論體內還是體外，白色念珠菌分泌的Saps均可以將澱粉樣蛋白前體蛋白分解為Aβ樣肽。
體外抑菌試驗表明，Aβ以TLR4依賴性方式增強小膠質細胞的抗真菌活性。給小鼠靜脈注射白色念珠菌細胞，TLR4缺陷型小鼠的大腦真菌負荷顯著高於野生型小鼠。
Aβ透過與TLR4結合增強BV-2細胞的抗菌活性
但是研究人員在實驗中也發現，僅僅依靠Aβ樣肽與TLR4結合並不足以誘導小膠質細胞清除全部的白色念珠菌。考慮到念珠菌素在其他感染中起到了驅動免疫應答的關鍵作用，研究人員給小鼠注射了念珠菌素缺陷型白色念珠菌，發現缺陷型細胞進入大腦的效率是野生型細胞的2倍，並且大腦對白色念珠菌的清除效率也大大降低，從10天延長到了60天。
CD11b是真菌蛋白酶裂解纖維蛋白原的受體，也是一種在小膠質細胞上高度表達的異二聚體整合素。抑制CD11b活性、阻止CD11b與念珠菌素結合會影響小膠質細胞對白色念珠菌的清除能力，CD11b缺陷型小鼠清除白色念珠菌的效率變低，與感染念珠菌素缺陷型白色念珠菌的小鼠相似。
儘管白色念珠菌是最常見的人類病原體之一，我們終於在今天搞清楚了白色念珠菌破壞血腦屏障以及大腦先天抗真菌免疫的秘密，Aβ樣肽與TLR4結合，念珠菌素與CD11b結合，均可以增強小膠質細胞對白色念珠菌的清除作用。
但即使有這些強大的抗真菌途徑，白色念珠菌仍能夠在多個器官中持續存在。瞭解白色念珠菌對人類健康構成的長期威脅，清楚其在神經系統疾病中潛在作用，依然是我們亟待解決的問題。
參考文獻：
[1]Wu Y, Du S, Johnson J L, et al. Microglia and amyloid precursor protein coordinate control of transient Candida cerebritis with memory deficits[J]. Nature communications, 2019, 10(1): 58.
[2]Wu Y, Du S, Bimler L H, et al. Toll-like receptor 4 and CD11b expressed on microglia coordinate eradication of Candida albicans cerebral mycosis[J]. Cell Reports, 2023, 42(10).
來自： 奇點神思