上週三，史丹佛大學Michael E. Belloy團隊的研究，引起了極大的關注。
這項發表在著名期刊JAMA Neurology上的研究發現，散發型阿爾茨海默病（AD）最強風險基因APOE4對東亞人傷害最大，而且散發型AD最強保護基因APOE2也不保護東亞人[1]。APOE基因這種“厚此薄彼”的行為，著實傷了很多讀者的心。
在那篇文章的留言中，有很多讀者留言問我們APOE4在不同人群中的攜帶率。今天我們查了下相關的文獻，發現首都醫科大學宣武醫院賈建平團隊2020年的一篇論文中提及了相關資料，亞裔攜帶APOE4的頻率為9%，西班牙裔為12%，白人為14%，非洲裔為19%[2]。
不難看出，雖然APOE4對東亞人傷害大，但是亞裔的APOE4攜帶率相對較低。這多少算是個好訊息。
不過，我們今天就要給大家帶來的是一個真正的好訊息。
今日，由美國格拉德斯通研究所黃亞東領銜的研究團隊，在著名期刊《自然·神經科學》發表了一項重磅研究成果[3]。
他們發現，在將2019年發現的家族性AD保護性突變APOE3 R136S[4]引入APOE4中之後，可以消除APOE4的毒性。具體來說，純合的APOE4 R136S突變可完全防止APOE4驅動的Tau病理、神經變性和神經炎症。
由於APOE4是最強AD風險基因，且55%-75%的AD患者攜帶APOE4。因此，這項研究意味著，科學家已經吹響了圍剿“最毒”基因APOE4的號角，為AD的治療開啟了新大門。
論文首頁截圖
關於APOE3 R136S的發現過程，我們這裡就不再詳述了。
在2019年，哈佛醫學院等22所研究機構發現這個突變時，我們就做了深度報導，感興趣的朋友可以點選超連結跳轉回顧一下。
在黃亞東看來，APOE3 R136S突變的發現，對於阿爾茨海默病的治療是個里程碑事件。不過當時的研究發現，它可以保護PSEN1-E280A攜帶者免受早發性AD的影響[4]，對於這個突變是否可以消除APOE4的不良影響還無人知曉。
為了瞭解R136S突變對APOE4的影響，黃亞東團隊分別在Tau病理小鼠模型（PS19）和人誘導多能幹細胞（hiPSCs）中，研究了不同複製數APOE4 R136S對Tau病理的影響。
他們構建了PS19-E4（純合APOE4）、PS19-E4-S/S（純合APOE4 R136S）、PS19-E4-R/S（雜合）和PS19-E3（純合APOE3）四種小鼠模型。在用AT8抗體標記不同小鼠模型大腦中p-Tau的積累水平時，他們發現PS19-E4小鼠的AT8陽性p-Tau覆蓋面積是PS19-E3小鼠的兩倍，PS19-E4-S/S小鼠的p-Tau水平與PS19-E3相當，PS19-E4-R/S小鼠的p-Tau水平未見減少。
純合APOE4 R136S的保護作用初現
隨後，基於APOE4純合型AD患者的hiPSCs，黃亞東團隊發現，在APOE4中引入R136S突變，會減少神經元中p-Tau的積累。
具體來說，與E4神經元相比，E3神經元的p-Tau水平顯著降低；E4-S/S神經元的p-Tau水平降低了約40%；E4-R/S神經元的p-Tau水平沒有下降。另一種檢測方法也得到了類似的結論。
R136S對神經元Tau水平的影響
由於神經細胞對Tau蛋白的攝取是由硫酸乙醯肝素蛋白多糖（HSPGs）介導的，而在APOE4中引入R136S，會破壞HSPGs與APOE4蛋白的結合，進而導致神經細胞對Tau的攝入減少。
從資料上來看，如果用神經元的中位熒光強度（MFI）來反映單個細胞攝取Tau-488的中位水平的話，與E4神經元相比，E4-S/S神經元的MFI降低了約50%，表明Tau-488攝取減少；E3神經元也顯示出Tau-488攝取減少約20%的趨勢，但未達到統計學顯著性；E4-R/S神經元的MFI沒有顯著差異。
黃亞東團隊還注意到，APOE基因被敲除的細胞系（EKO）對Tau-488的攝取明顯減少，大約只有E4-S/S神經元的水平。
以上資料說明，E4-S/S可減少人神經元對HSPG介導的Tau攝取，進而減少p-Tau在神經元中的積累。
R136S抑制Tau攝取
以上兩個研究證實了R136S抑制Tau攝取和積累，接下來黃亞東團隊探索了APOE4 R136S對小鼠模型Tau病理的影響。
在前面提及的四種小鼠模型10個月大時，黃亞東團隊探索了小鼠大腦的病變情況。
他們發現，與野生型小鼠和PS19-E3小鼠相比，PS19-E4小鼠的海馬體積明顯縮小。讓他們吃驚的是，PS19-E4-S/S小鼠的海馬萎縮程度與野生型小鼠和PS19-E3小鼠相似。PS19-E4-R/S小鼠的海馬萎縮部分得到挽救，雖然沒有達到PS19-E3的水平，但也接近了。不過，在所有小鼠6個月大的時候，它們的海馬體積沒有明顯差異。
此外，與PS19-E3小鼠相比，PS19-E4小鼠的側腦室明顯增大，而PS19-E4-S/S小鼠的側腦室沒有擴大，PS19-E4-R/S小鼠的擴大幅度較小。
以上資料表明，R136S突變可改善Tau病理小鼠模型中APOE4驅動的神經退行性變，而且純合突變是實現徹底拯救所必需的。
R136S對海馬和側腦室的影響
在研究的最後，黃亞東團隊探索了APOE4 R136S對腦細胞的影響。
研究結果表明，APOE4 R136S會增加具有保護作用的神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞亞群，並減少與疾病相關的少突膠質細胞、星形膠質細胞和小膠質細胞亞群，而且這種相關性具有基因劑量依賴效應。簡單來說，純合APOE4 R136S的作用最強。
總的來說，黃亞東團隊這項研究成果證實，在APOE4的R136S突變具有保護作用，純合APOE4 R136S甚至能完全抵消APOE4對Tau病理等的促進作用。
未來，有必要研究APOE4 R136S對Aβ病理以及小鼠模型認知的影響，以及阻斷APOE4與HSPGs的結合，是否可以重現APOE4 R136S的效果。
治療阿爾茨海默病的特效藥，或許就藏在這個研究的背後。
參考文獻：
[1].Belloy ME, Andrews SJ, Le Guen Y, et al. APOE Genotype and Alzheimer Disease Risk Across Age, Sex, and Population Ancestry. JAMA Neurol. 2023. doi:10.1001/jamaneurol.2023.3599
[2].Jia L, Xu H, Chen S, et al. The APOE ε4 exerts differential effects on familial and other subtypes of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2020;16(12):1613-1623. doi:10.1002/alz.12153
[3].Nelson, M.R., Liu, P., Agrawal, A. et al. The APOE-R136S mutation protects against APOE4-driven Tau pathology, neurodegeneration and neuroinflammation. Nat Neurosci. 2023. doi:10.1038/s41593-023-01480-8
[4].Arboleda-Velasquez JF, Lopera F, O’Hare M, et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med. 2019;25(11):1680-1683. doi:10.1038/s41591-019-0611-3
來自： 奇點神思