夏天到了，大家的啤酒烤串撈汁小海鮮都安排上了嗎？奇點糕每次看這類美食電子榨菜時，彈幕都會飄過“痛風套餐！”嗯……大家的健康意識都很高嘛！
啤酒、海鮮和動物內臟等食物富含嘌呤，而一些嘌呤，例如黃嘌呤、次黃嘌呤和嘌呤的最終代謝產物尿酸都被認為是尿毒症毒素（腎功能受損患者無法正常代謝掉的廢物）[1]，與慢性腎病的一些症狀有關[2]。
尿酸無法被正常代謝導致濃度達到飽和，從而形成沉積在關節處的促炎晶體也是痛風的一個典型症狀，然而有研究發現，溶解度範圍內的尿酸濃度也可以透過AMPK通路介導的炎症促進動脈粥樣硬化[3]。腎臟不夠努力嗎？不過，腸道微生物會出手！
最近，威斯康星大學麥迪遜分校的研究團隊發現，腸道微生物可以透過調節尿酸迴圈水平影響動脈粥樣硬化進展，他們鑑定了厭氧環境下，以尿酸等嘌呤作為碳和能量來源的腸道微生物，以及編碼嘌呤降解關鍵步驟的基因簇。這是一種腸道微生物影響健康的潛在新方式，可能會為治療痛風或預防心血管疾病提供新的途徑。研究結果發表在《細胞·宿主&微生物》上[4]
此前的研究顯示，雜交小鼠多樣性小組（HMDP）中的100多種近交系小鼠的動脈粥樣硬化負荷差異很大，腸道菌群組成也明顯不同[5,6]。
在這次的研究中，研究人員從HMDP中選了4種，其中2種明顯表現出動脈粥樣硬化（實驗組），2種幾乎沒有疾病跡象（對照組），將它們的菌群移植給無菌APOE敲除小鼠（可自發形成高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化），以額外補充0.2%膽固醇的飲食餵養8周。
與對照組相比，實驗組的病變很明顯，體重和膽固醇攝入等傳統心血管風險因素，以及腸道微生物代謝物脂多糖、三甲胺-N-氧化物（TMAO）和短鏈脂肪酸均無法解釋這種差異。
宏基因組分析確定了1649個功能性特徵和52個細菌分類特徵，相關性分析確定了幾種與動脈粥樣硬化負荷相關的細菌功能，其中包括與嘌呤的生產和轉化有關的功能。小鼠血漿的682種代謝物中，嘌呤代謝物，包括黃嘌呤、黃嘌呤核苷、肌苷和尿酸，與動脈粥樣硬化斑塊大小呈正相關關係。
黃嘌呤、黃嘌呤核苷、 尿酸和肌苷與動脈粥樣硬化斑塊大小的關聯
在人類志願者佇列中，冠狀動脈鈣化（CAC）評分與尿酸水平存在顯著的正相關關係，梭菌綱中的多個分類單位與尿酸水平呈負相關關係，它們可能影響尿酸水平。
與常規飼養的小鼠相比，無菌小鼠盲腸/糞便中大多數嘌呤水平降低，只有尿酸和尿囊素的水平增加，同樣的，無菌小鼠血漿中尿酸的水平也顯著增加。因此，腸道微生物可能能夠調節腸道和全身嘌呤的水平。這堅定了研究人員分離腸道中嘌呤降解細菌的決心。
腸道是嘌呤穩態的關鍵器官，膳食嘌呤在腸道中被吸收，腸道微生物產生並回收其合成代謝所需的嘌呤，有約30%身體代謝產生的尿酸會分泌到腸道中。
研究人員嘗試使用人類糞便樣本，在以尿酸作為碳和能量主要來源的培養基上進行厭氧菌富集，獲得了幾種來自厚壁菌門和變形菌門的細菌，經16S rRNA測序鑑定為Enterocloster bolteae和大腸桿菌。將Enterocloster bolteae的模式株ATCC BAA-613在補充了12mg尿酸的培養基中進行培養，10ml菌株培養物在24小時內降解了49.6μmol底物，產生了106.9μmol乙酸鹽。
基於這種小規模嘗試的成功，研究人員擴大了對具有嘌呤降解能力的腸道微生物的搜尋，使用同樣的方法，鑑定出了來自6個門的34種細菌，不同菌之間的的嘌呤利用能力不同，例如大腸桿菌MS200-1和I-11相比大腸桿菌K12具有更強的尿酸利用能力；尿囊素能夠支援Enterocloster bolteae和大腸桿菌生長，但不能支援艱難梭菌或遲鈍愛德華氏菌生長。
34種細菌的代表
透過對這些腸道微生物保守染色體區域的對比，研究人員發現了5個基因（dpaL，hydA，ssnA，ygeY和xdhD）的保守性，相比定植了非嘌呤降解菌群的無菌小鼠和保守基因缺失突變菌群的無菌小鼠，野生型菌株定植的小鼠血漿尿酸水平明顯降低。APOE敲除的無菌小鼠中，盲腸嘌呤相關代謝物水平與5個基因的丰度之間呈負相關關聯。這表明了這些基因及其編碼的腸道細菌對體內尿酸穩態具有調節能力。
保守基因的鑑定
總的來說，這項研究發現了一個此前未被重視的影響尿酸迴圈水平的因素——腸道微生物，及相應的關鍵基因。未來，還需要更多的研究來解答有氧和厭氧嘌呤消耗途徑對嘌呤和腸道微生態，以及動脈粥樣硬化等健康狀況的影響。
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參考文獻：
[1] Falconi C A, Junho C V C, Fogaça-Ruiz F, et al. Uremic toxins: an alarming danger concerning the cardiovascular system[J]. Frontiers in physiology, 2021, 12: 686249.
[2] Valkenburg S, Glorieux G, Vanholder R. Uremic toxins and cardiovascular system[J]. Cardiology Clinics, 2021, 39(3): 307-318.
[3] Kimura Y, Yanagida T, Onda A, et al. Soluble uric acid promotes atherosclerosis via AMPK (AMP-activated protein kinase)-mediated inflammation[J]. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 2020, 40(3): 570-582.
[4] Kasahara K, Kerby R L, Zhang Q, et al. Gut bacterial metabolism contributes to host global purine homeostasis[J]. Cell Host & Microbe, 2023.
[5] Bennett B J, Davis R C, Civelek M, et al. Genetic architecture of atherosclerosis in mice: a systems genetics analysis of common inbred strains[J]. PLoS genetics, 2015, 11(12): e1005711.
[6] Org E, Parks B W, Joo J W J, et al. Genetic and environmental control of host-gut microbiota interactions[J]. Genome research, 2015, 25(10): 1558-1569.
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