我們都知道，睡眠質量與阿爾茨海默病（AD）密切相關，高達80%的AD患者存在晝夜節律紊亂問題。
在四年前，波士頓大學的研究人員發現，高質量睡眠的腦電波節律有助於腦脊液進入大腦，並“清洗”大腦中的有害代謝物[1]。
前不久，來自聖路易斯華盛頓大學的研究人員，首次基於人體血液和腦脊液樣本證實：睡眠不足可能削弱了腦脊液將有害蛋白排進血液的能力，最終導致腦脊液中有毒蛋白增加[2]。
如果將兩個研究連在一起，就會發現，睡眠問題不僅會導致大腦中的有害物質不能進入腦脊液，還會導致腦脊液中的有毒物質無法排入血液。
好訊息來了。
近日，由加州大學聖地亞哥分校Paula Desplats領銜的研究團隊，在著名期刊《細胞·代謝》上發表重磅研究成果。他們首次發現，不限制熱量的限時進食（TRF）不僅恢復了AD模式小鼠的晝夜節律和睡眠時長，還減輕了小鼠的AD病理負擔，甚至改善了模式小鼠的記憶力[3]。
論文首頁截圖
近年來，限時進食的人體研究非常火熱，已經有研究發現，限時進食可以改變人體皮質醇的晝夜模式，以及血液中晝夜節律時鐘基因和自噬標誌物的表達[4]。
還有研究在亨廷頓病模式小鼠身上發現，限時進食（6小時進食，18小時禁食）可以改善亨廷頓病小鼠的睡眠/覺醒週期、運動表現和炎症[5,6]。因此，Desplats團隊想知道限時進食對AD是不是也有好處。
他們使用的小鼠模型是在6月齡左右開始出現進行性β澱粉樣蛋白病理變化的APP23轉基因小鼠（TG），對照組是非轉基因的野生型小鼠（NTG）。
他們注意到，在小鼠11個月大的時候，與野生型小鼠相比，AD模式小鼠就會出現晝夜節律紊亂，失眠，平均總睡眠時間減少。海馬體轉錄組測序結果表明，AD模式小鼠的AD病理學和海馬神經炎症相關的許多基因的日間表達模式的嚴重失調。
為了瞭解限時進食是否可以恢復小鼠的晝夜節律，並改善小鼠海馬的轉錄組節律。他們將小鼠分為兩組，一組小鼠在活動期內6小時進食，剩餘18個小時禁食；另一組自由進食，作為對照；研究持續3個月。初步看來，各組小鼠的食物攝入量和體重沒有差異，說明限時進食沒有降低小鼠攝入的熱量，排除了熱量的影響。
研究流程圖
從研究結果來看，無論是雄性AD小鼠，還是雌性AD小鼠，與自由進食組相比，限時進食組小鼠的入睡階段都改善了。不過在總睡眠時長上，雌性AD小鼠恢復到野生小鼠的水平；但是雄性AD小鼠卻沒啥變化。
值得一提的是，限時進食逆轉了雌性和雄性AD小鼠的特定行為異常，它們不再表現出活動期過度活躍，活動模式變得與野生型小鼠無異。
Desplats認為，限時進食改善了AD小鼠的睡眠，並使它們的活動節律恢復正常。
接下來的轉錄組分析發現，限時進食使AD小鼠海馬中與AD、神經炎症、脂質處理和自噬相關的基因轉錄模式正常化。
更重要的是，限時進食減輕了AD小鼠的病理負擔：Aβ斑塊大小減小，數量也減少了。值得注意的是，限時進食不僅限制了新斑塊形成的速度，還會誘導已經存在斑塊的消除。
與自由進食（ALF）相比，限時進食可以降低AD病理負擔
最讓人激動的還是，限時進食改善了AD模式小鼠（APP-KI）的認知能力，使其認知能力恢復到接近野生小鼠的水平。這意味著，限時進食具有潛在的臨床轉化價值。
總的來說，Desplats團隊的這一研究成果首次表明，透過限時進食調節AD模式小鼠的晝夜節律，可以改變誘發AD的關鍵通路，進而改善模式動物的認知。
這一發現對AD患者而言，無疑是個好訊息。如果後續的臨床研究能復現這個研究的結果，那麼未來就可以在AD高危人群出現睡眠問題時實施飲食干預，防治疾病的進展。
非常期待相關的臨床研究。
參考文獻：
[1].Fultz NE, Bonmassar G, Setsompop K, et al. Coupled electrophysiological, hemodynamic, and cerebrospinal fluid oscillations in human sleep. Science. 2019;366(6465):628-631. doi:10.1126/science.aax5440
[2].Liu H, Barthélemy NR, Ovod V, et al. Acute sleep loss decreases CSF-to-blood clearance of Alzheimer’s disease biomarkers. Alzheimers Dement. 2023;19(7):3055-3064. doi:10.1002/alz.12930
[3].Whittaker DS, Akhmetova L, Carlin D, et al. Circadian modulation by time-restricted feeding rescues brain pathology and improves memory in mouse models of Alzheimer’s disease. Cell Metab. 2023;S1550-4131(23)00273-5. doi:10.1016/j.cmet.2023.07.014
[4].Jamshed H, Beyl RA, Della Manna DL, et al. Early Time-Restricted Feeding Improves 24-Hour Glucose Levels and Affects Markers of the Circadian Clock, Aging, and Autophagy in Humans. Nutrients. 2019;11(6):1234. Published 2019 May 30. doi:10.3390/nu11061234
[5].Wang HB, Loh DH, Whittaker DS, et al. Time-Restricted Feeding Improves Circadian Dysfunction as well as Motor Symptoms in the Q175 Mouse Model of Huntington’s Disease. eNeuro. 2018;5(1):ENEURO.0431-17.2017. doi:10.1523/ENEURO.0431-17.2017
[6].Whittaker DS, Loh DH, Wang HB, et al. Circadian-based Treatment Strategy Effective in the BACHD Mouse Model of Huntington’s Disease. J Biol Rhythms. 2018;33(5):535-554. doi:10.1177/0748730418790401
來自： 奇點神思