俗話說，生病不可怕，無藥可醫最可怕。然而有一種疾病，它的藥物研發失敗率竟高達99.6%，令無數知名藥業折戟沉沙，你知道是什麼病嗎？
沒錯，就是阿爾茲海默病（AD）！
它是一種以進行性認知功能障礙為主要特徵的神經退行性疾病。據世界衛生組織估計，全球有超過5500萬人罹患痴呆症，這一數字預計到2050年將上升至1.39億——而AD佔全球痴呆症病例的60%~70%，是21世紀的主要健康挑戰之一。
令人遺憾的是，AD發病原因至今尚未明確，目前較為公認的機制包括澱粉樣蛋白級聯假說、tau蛋白假說和膽鹼能假說。讓我們回顧一下這3種知名推論——
Aβ假說認為，AD的病變過程受到了澱粉樣蛋白前體和β–澱粉樣蛋白(Aβ)之間相互作用，Aβ多肽被釋放到胞外並在腦內積累，造成Aβ“老年斑”產生，從而使神經元損傷或死亡；
Tau蛋白假說認為，Tau蛋白過磷酸化，會脫落並聚集形成神經纖維纏結，阻礙軸突運轉，損害突觸功能；
膽鹼能假說則認為，AD的產生是由於AD患者腦內的神經遞質存在缺陷，導致膽鹼能神經元受到損傷。
AD藥物Aducanumab。（圖片來源：網路）
人類一陣歡呼，業界重振旗鼓。隨後，AD新藥逐一問世，開啟了阿爾茲海默病治療的新時代。
按照藥物靶向的差異，小編大致將其分為以下幾類，帶領看官逐一細品：
Part. 1 “澱粉樣蛋白級聯假說”相關新藥
上文提到由渤健和衛材研發的Aducanumab便是該假說的典型代表，然而其因為較高的副作用和較低的預期療效廣受爭議。
與之抗衡的新藥是近期禮來公司研發的Donanemab——同樣特異性地與大腦中的澱粉樣蛋白沉積相結合，從而促進清除。II期臨床資料顯示，接受治療76周後，患者iADRS評分降低幅度比安慰劑組減少了32%；III期臨床選擇將Donanemab與Aducanumab的療效進行對比，令人意外的是，Donanemab治療下患者腦部澱粉樣斑塊水平減少了65.2%，而Aducanumab治療組這一比例僅為17.0%。
Donanemab治療的AD患者iADRS評分。（圖片來源：The New England Journal of Medicine）
2023開年，FDA批准了另一款阿爾茨海默病新藥——Lecanemab，費用為每年2.65萬美元，遠低於Aducanumab每年5.6萬美元的價格。Lecanemab是一種人源化單克隆抗體，透過與β-澱粉樣蛋白（Aβ）結合而發揮作用。III期臨床結果顯示，該藥物能使AD患者的認知能力下降速度減慢27%，將患者病情惡化時間推遲約5個月。
Lecanemab治療患者認知能力檢測。（圖片來源：The New England Journal of Medicine）
Part. 2 “tau蛋白假說”相關新藥
作為AD領域的資深玩家，渤健近期又推出了一款靶向tau蛋白的藥物BIIB080，在Ib階段，研究人員稱他們對受試者六個大腦區域進行PET掃描測量，結果顯示BIIB080降低了AD患者的Tau蛋白約60%。
（圖片來源：網路）
此外，AC Immune公司與Genentech公司聯合開發的抗tau蛋白單克隆抗體Semorinemab已經進行了2期臨床試驗，結果顯示在接受治療49周之後，與安慰劑組相比，Semorinemab組患者的認知水平下降幅度降低了43.6%，達到了試驗的一個主要終點。
TauRx Therapeutics公司近期宣佈，其開發的名為LMTX的tau蛋白聚集抑制劑已經過III期臨床。接近800名輕度或中度AD患者分別接受LMTX 單一療法 (每次100 mg 或 4 mg，每日兩次) 或者LMTX與AD標準治療方法構成的組合療法。然後研究人員對患者的認知能力進行比較，並檢測患者大腦的萎縮速度。結果表明，與接受綜合療法的患者相比，LMTX單一療法在兩種不同劑量下，都讓患者的認知能力顯著提高，且大腦萎縮速度顯著下降。
單藥或組合藥治療第0-6個月和第12-18個月全腦萎縮年化率比較（cm3)。（圖片來源：Journal of Alzheimer’s Disease）
Part. 3 其他新藥
上文提到的“膽鹼能假說”是最早試圖解釋AD發病機制的假說，目前FDA批准上市的抗 AD 藥物中，包括它克林( tacrine) 、多奈哌齊( donepezil) 、卡巴拉汀( rivastigmine) 、加蘭他敏( galanramine)都與該假說密切相關，可悲的是療效都不太顯著。
Rexulti（brexpiprazole）口服片劑是2023年FDA批准的第一種治療AD引起的痴呆症相關躁動症狀藥物。III期臨床結果顯示，brexpiprazole與安慰劑相比，評估激越症狀的CMAI評分獲得顯著改善；在安全性方面，brexpiprazole的耐受性良好，其中最常見不良反應——頭痛，在brexpiprazole組出現頻率僅為6.6%，接近於安慰劑組的6.9%。
（圖片來源：網路）
近期，我國上市了由中國海洋大學、中科院上海藥物所與上海綠谷自主研發的抗AD藥物GV-971(甘露特鈉膠囊，商品名“九期一”)，這是中國原創、全球首個靶向腦-腸軸的AD治療新藥，透過重塑腸道菌群平衡，從而改善認知功能障礙，應用於輕度至中度AD治療。在為期36周的臨床3期實驗中，GV-971能夠明顯改善輕、中度AD患者的認知功能障礙。
阿爾茨海默症患者是孤獨和悲傷的，他們暫時丟失了親密的家人和熟悉的世界，但幸運的是，他們從未忘記愛，也始終被人愛著。儘管新藥研製的過程“道阻且長”，也時時伴隨著質疑或放棄，但為了喚醒每位走丟的“老小孩”，我們從未停止腳步！
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來自： 生物谷