阿爾茨海默症的早期階段診斷並不容易。在目前的醫學指南中，有三種不同的標誌物可作為檢測物件來幫助診斷阿爾茨海默症：澱粉樣蛋白、Tau蛋白的異常積累，以及神經變性（大腦特定區域神經元細胞的緩慢和漸進性喪失）（妙佑醫療國際）。

這些標誌物的檢測可以結合腦成像和腦脊液分析來完成。然而，腰椎穿刺的過程會很痛苦，術後患者可能會發生頭痛或背痛等不良反應。腦部成像的檢查方法往往費用昂貴，可能需要預約排隊並等待很長時間。相比而言，血液檢測更經濟、更安全、更方便，假如這種方法真的可以實際應用於臨床，將會為患者的儘早診斷和提前治療帶來重要的意義。

近日，來自瑞典、英國、美國等國家的科學家聯合釋出了題目為Brain-derived tau: a novel blood-based biomarker for Alzheimer’s disease-type neurodegeneration的研究論文。

為了應對基於血液的神經變性標誌物神經絲光（neurofilament light）並非特異於阿爾茨海默症、總tau與腦脊液總tau缺乏相關性等挑戰，研究人員生成了一種選擇性結合腦源性tau（BD-tau）並避免外周表達的“大tau”亞型的抗tau抗體。並應用這種抗體開發了一種超靈敏的基於血液的BD-tau測定方法，且在五個獨立的人群佇列（n=609）中進行了驗證，此方法將有助於評估阿爾茨海默症依賴性神經退行性過程，以及用於臨床和研究目的。

 

研究人員專門設計了一種TauJ.5H3 抗體，可選擇性結合來源於中樞神經系統的tau亞型上的連續外顯子4-5序列（如下圖A所示）。該抗體如預期那樣確實可以濃度依賴的方式特異性與代表外顯子4-5的重組蛋白構建體結合。然而，TauJ.5H3抗體無法識別包含外顯子4a插入片段的重組蛋白構建體（圖C、D、E所示）。這些結果表明TauJ.5H3抗體可以特異性識別來源於中樞神經系統的tau亞型，但不包括主要在外周組織中表達的外顯子4a區域的tau亞型。

圖注：對來源於中樞神經系統（CNS）的tau異構體具有特異性的TauJ.5H3綿羊單克隆抗體的設計和表徵。（來源：Gonzalez-Ortiz, F., et al. 2022）

BD-tau測定在血漿和血清中顯示出良好的分析效能。研究人員透過將TauJ.5H3抗體與N末端tau靶向抗體配對，開發了一種新的免疫測定法來測量血液中的BD-tau。在三個不同稀釋倍數下，內源性血液樣本中生物標誌物的濃度呈線性下降（下圖A所示）。五個獨立的分析批次中顯示穩定性為92-95%（下圖B所示）。這個檢測方法的量化下限估計為0.03pg/mL。

圖注：測量血液中BD-tau新方法的技術驗證。（來源：Gonzalez-Ortiz, F., et al. 2022）

為了研究BD-tau是否會受外周tau汙染的影響，研究人員應用成對的血清和腦脊液樣本進行了配對分析，與對照組相比，阿爾茨海默症患者的BD-tau水平升高（P ≤ 0.0001；下圖A所示），然而，阿爾茨海默症患者的t-tau蛋白在腦脊液中比對照組高(P = 0.0076)，但在配對血清樣本中卻沒有（P = 0.2176）。這些結果表明，血清BD-tau的診斷準確性為100%，而血清t-tau的診斷準確性為67.0%[5%置信區間(CI) = 42.3–91.7%]。

圖注：成對血清和腦脊液樣本中BD-tau的濃度和相關性。（來源：Gonzalez-Ortiz, F., et al. 2022）

在神經病理學佇列中，與非阿爾茨海默症相比，血漿BD-tau在阿爾茨海默症中有增加（Mann-Whitney U = 83.5，P < 0.0001），診斷準確率為86.4%（95% CI = 75.6–97.1%；如下圖所示)。在二級分析中，研究人員將阿爾茨海默症人群分為高ADNC（阿爾茨海默症神經病理學改變）和高ADNC+其他（阿爾茨海默症伴有路易體痴呆和海馬硬化等病理）兩個亞組，將非阿爾茨海默症人群分為低度或其他病理亞組。結果發現高ADNC和高ADNC+其他亞組之間的血漿BD-tau沒有差異（P > 0.999），低病理亞組和其他病理亞組之間也沒有差異（P > 0.999）。然而，血漿BD-tau在其他病理亞組與高ADNC和高ADNC+其他亞組間有差異（P ≤ 0.0036）。表明血漿BD-tau可將阿爾茨海默症與其他神經退行性疾病區分開來。

 
 

圖注：血漿BD-tau可以準確地區分經過屍檢證實的阿爾茨海默症與其他神經退行性疾病。（來源：Gonzalez-Ortiz, F., et al. 2022）

綜上所述，這項研究證明了血漿BD-tau是阿爾茨海默症型神經變性的生物標誌物，它可以區分阿爾茨海默症與其他神經退行性疾病，並與神經病理學佇列中疾病的臨床嚴重程度相關。這種方法具有檢測阿爾茨海默症神經變性的高診斷準確性。

參考來源：

1. 診斷阿爾茨海默症：如何診斷阿爾茨海默症（妙佑醫療國際）

2. Gonzalez-Ortiz, Fernando, et al. “Brain-derived tau: a novel blood-based biomarker for Alzheimer’s disease-type neurodegeneration.” Brain (2022).