中國科學院深圳理工大學：研究揭示女性比男性更容易罹患阿爾茲海默症的重要原因

AD是一種年齡依賴性的神經退行性疾病，主要在老年人中引起痴呆，伴隨認知障礙、記憶失衡和行為異常等症狀。全球目前確診的AD患者超過5000萬人，隨著老齡化社會的到來，預計2050年這一數字將大幅增加到1.52億人。流行病學調查顯示，女性阿茲海默病患者數量為男性患者2倍，但是此前造成該現象的原因一直不明確。

AD病理現象極其複雜，大腦組織檢查結果表明，AD患者普遍存在腦神經細胞外大量β-澱粉樣蛋白(Aβ) 沉積形成的老年斑、Tau蛋白異常磷酸化形成的細胞內神經原纖維纏結(NFTs)、神經元丟失、神經營養不良、突觸丟失等病理現象，但相關發病機制尚不明確。

葉克強團隊多年來一直致力於神經退行性疾病發病機制、早期診斷與藥物開發的研究，在系統總結了團隊上百篇前沿學術論文成果基礎上，提出原創性理論：C/EBPβ/AEP神經訊號通路的啟用是導致神經退行性疾病的核心推動因素。這一理論涵蓋了前人提出的各種AD主要致病假說，如Aβ和Tau蛋白假說、長期慢性炎症等，且在生物學時間上更早期和系統原理上更上游。

基於該理論，葉克強團隊對絕經前後女性體內濃度差異急劇變化的荷爾蒙物質進行研究，並試驗了何種荷爾蒙可選擇性的啟用C/EBPβ/AEP通路。終於，他們發現了FSH這一重要的致病性因素。女性在圍絕經期，FSH在體內的含量急劇升高至10倍以上，而老年男性體內FSH的水平較年前時增高3倍左右。急劇增高的FSH與神經元表面的FSH受體（FSHR）結合後啟用C/EBPβ/AEP通路，進而引發Aβ增加，Tau病理改變，從而導致AD產生。

研究團隊主要從四種不同的角度和方式進行了研究驗證：將FSH特異性抗體（FSH-AB）腹腔注射至卵巢切除的AD小鼠（模擬女性絕經的動物模型）體內，阻斷FSH的作用後，使得下游C/EBPβ/AEP通路無法被有效啟用，從而降低了小鼠的病理行為且認知水平得到一定程度的恢復；將AD小鼠模型神經元中的FSHR基因敲除，使FSH不能與受體結合進而無法啟用該通路，此舉可減輕摘除卵巢後的AD小鼠病理症狀和加強記憶恢復；在AD小鼠模型把C/EBPβ敲除，抑制C/EBPβ/AEP通路，可降低卵巢切除的小鼠AD的病理改變；給予AD模型小鼠注射外源性FSH，發現FSH雌性、雄性鼠中均加速了AD相關的病理改變形成。以上結果均表明，確是由於女性圍絕經期體內FSH急劇升高（和男性有顯著差異），與受體（FSHR）結合後啟用特定通路C/EBPβ/AEP，從而導致女性易感AD。

下一步將針對特定風險基因如ApoE4與FSH的關係進行機制層面的深入研究，以解釋為什麼ApoE4女性攜帶者更容易患病。目前。針對FSH的特異性抗體正在臨床前研究，以期不久實現對AD的全新治療策略。

該研究合作者為美國紐約西奈山醫學院教授Mone Zaidi。文章第一作者熊婧現任武漢大學人民醫院神經內科副主任醫師，共同第一作者Seong Su Kang現任埃默裡大學大學助理教授。

FSH抗體治療可以減輕卵巢切除後AD小鼠的AD相關病理改變及認知功能下降

FSHR基因敲除後降低卵巢切除引起的C/EBPβ/AEP通路活性及海馬神經元損傷

外源性FSH引起C/EBPβ/AEP途徑啟用，Aβ和p-Tau增加