在一項新的研究中，來自美國福克斯蔡斯癌症中心和俄羅斯國立高等經濟大學等研究機構的研究人員報告了一種殺死難以治療的癌症的新方法。這些腫瘤抵制目前的免疫療法，包括那些使用免疫檢查點阻斷抗體的免疫療法。相關研究結果於2022年5月25日線上發表在Nature期刊上，論文標題為“ADAR1 masks the cancer immunotherapeutic promise of ZBP1-driven necroptosis”。
該方法利用了Z-DNA。Z-DNA不像B-DNA那樣向右扭動，而是向左扭動。Z-DNA的一種作用是調節對病毒的免疫反應。該免疫反應涉及AADR1和ZBP1，這兩種蛋白專門識別Z-DNA。它們通過一種以高親和力結合Z-DNA結構的Zα結構域做到這一點。
Zα結構域最初是由論文共同通訊作者、俄羅斯國立高等經濟大學的Alan Herbert博士發現的。ADAR1 的Zα結構域關閉了自身免疫反應，而ZBP1的Zα結構域啟用了殺死病毒感染細胞的途徑，正如論文共同通訊作者、福克斯蔡斯癌症中心的Sid Balachandran博士先前發現的那樣。ADAR1和ZBP1之間的相互作用決定了腫瘤細胞是生還是死。
AADR1和ZBP1在炎症期間都被干擾素誘導。它們通常不存在於正常細胞中。這兩種蛋白在腫瘤中也有表達，特別是在稱為成纖維細胞的正常細胞中，癌細胞強迫成纖維細胞支援它們的生長。通常而言，腫瘤依靠ADAR1來抑制殺死它們的細胞死亡途徑。
這些作者發現了一種小分子：CBL0137，它可以繞過ADAR1的抑制，通過ZBP1直接啟用腫瘤細胞死亡。該藥物的作用與導致癌症的突變無關。它誘導的細胞死亡形式具有高度的免疫原性。這種作用破壞了支援腫瘤生長的成纖維細胞。通過這樣做，該藥物增強了使用靶向PD-1的免疫檢查點阻斷抗體的免疫療法的有效性。該藥物是curaxin家族的成員，因另一個目的而被引入臨床試驗。該化合物在1期臨床試驗中已被證明是安全的，但仍需要進一步研究以證實它與抗PD1抗體一起的臨床使用對治療癌症有好處。
Adar剔除後的Z-RNA積累，圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04753-7。
Herbert博士說，“這是一個高度協作的團隊的成果。它是我們瞭解替代性DNA構象（如Z-DNA）如何在人類生物學中發揮重要作用的一個里程碑。這篇論文顯示了基礎研究如何能夠導致新的和意想不到的治療方法。這個過程花了很長時間，從最初發現Zα結構域開始，然後到鑑定導致人類遺傳疾病的Zα DNA變體。這些發現驗證了Z-DNA的生物學作用。這項新的研究如今使我們找到了一種治療癌症的新方法。這是一個令人高興的轉折，因為最初的Z-DNA發現被科學界廣泛認為沒有什麼生物學意義，而且進一步的研究工作也沒有被美國國家衛生研究院的同行評審小組列為值得資助的物件。”
Z-DNA在正常細胞中由稱為flipons的序列形成，這些序列在生理條件下可以可逆地翻轉到左手構象。這種結構是在有史以來第一個通過X射線晶體學解析出的合成晶體中偶然發現的。其他類別的flipons也存在，並且極有可能在生物學中發揮重要作用。flipons是高度動態的結構，一直很難研究，因為確定它們在細胞內的確切構象是很有挑戰性的。
Herbert博士說，“這與物理學中的其他高度動態的系統類似，你只能通過直接測量來找到flipons的構象，但前提是測量行為不能使結果產生偏差。”
參考資料：
Ting Zhang et al. ADAR1 masks the cancer immunotherapeutic promise of ZBP1-driven necroptosis. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04753-7.
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