如何最有效的拯救癌症患者？這是每一個癌症臨床醫生或相關科研人員經常思考的問題。

手術、放療、化療，以上三種是我們之前最常聽到的治療癌症的方法，近些年來，隨著科學技術的飛速發展，靶向治療、免疫療法相繼出現在了人們眼前，前者適用於有明確致癌驅動基因的癌症患者，雖然其效果較好，但就目前來說並不是每種癌症都有相應靶向藥物，這大大的限制了其應用。後者的主要目的是啟用人體免疫系統，依靠自身免疫機能殺滅癌細胞和腫瘤組織。免疫療法在近年來的腫瘤治療中取得了顯著的療效，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一，但是，免疫療法並不是對所有癌症都有效，因此需要根據患者的具體情況制定個性化的治療方案，其高昂的成本也使許多患者望而卻步，因此開發新的腫瘤治療方法依然是十分重要的。

2023年10月25日，美國馬薩諸塞大學醫學院Dohoon Kim教授團隊在國際頂級期刊Nature上發表了一篇題為Disruption of sugar nucleotide clearance is a therapeutic vulnerability of cancer cells的文章，該項研究報告了一項新的癌症治療方法，即透過靶向腫瘤細胞代謝途徑更有效的殺死癌細胞。

作者以一個通俗易懂的“廢水池模型”來解釋這項新的策略（圖一），我們都知道腫瘤細胞與正常的細胞在代謝上有巨大的差異，由於腫瘤細胞具有更高的能量獲取需求，因此其在葡萄糖消耗，氨基酸代謝等方面都會與正常細胞不同，但有一點癌細胞同樣也無法逃避，正常細胞在代謝的過程中會產生有毒的代謝中間產物，癌細胞同樣也會在某些酶代謝步驟產生毒性中間產物，而這往往需要第二種酶繼續將毒性產物處理為無毒產物，而作者團隊的策略就是：針對癌細胞中的代謝通路，透過阻斷特定酶的作用，導致毒性代謝產物在細胞內大量積累。在這種情況下，這些毒性代謝產物的積累對癌細胞產生有害影響，最終導致癌細胞死亡。

圖一：kitchen-sink模型示意圖1

那麼現在的問題就是，如何找到這樣的一個代謝通路？

DEPMAP資料庫，這是一個包含了對多種癌症細胞系進行基因依賴性篩查資料的資料庫。作者團隊透過這個資料庫進行了系統性的篩查，以確定特定代謝酶在癌細胞生存中的必需性。透過分析這些癌症細胞系的基因依賴性資料，尋找那些在某些癌症細胞系中必不可少，但在其他細胞系中卻不是必需的代謝酶。這種不同的基因依賴性表現出這些細胞系之間對特定代謝酶不同的需求程度。透過這種方式，研究人員識別到了一種關鍵的糖核苷酸生物合成途徑。

UGDH（UDP葡糖醛酸脫氫酶）是這一代謝途徑中的一個關鍵酶，它負責將葡萄糖代謝產物轉化為UDP葡糖醛酸（UDPGA），進一步，UXS1（UDP木糖合酶），作用於UDPGA，將其轉化為UDP木糖。在這條通路中，高UGDH表達細胞中對UXS1酶的依賴性極高。作者同時還證明了阻斷UXS1是透過累積中間產物UDPGA，而不是減少最終產物UDP-木糖的方式來使癌細胞受損的。

為了理解UXS1基因缺失後UDPGA在細胞中積累可能導致的毒性，研究團隊透過基因集富集分析，觀察了UXS1缺失後癌細胞的轉錄反應，結果表明， UXS1缺失導致多種高爾基體翻譯後修飾基因和高爾基體運輸相關基因的表達。整體來看，這種轉錄反應表明UXS1喪失和UDPGA積累的毒性特異性涉及到高爾基體。此外，UXS1的敲除還明顯改變了高爾基體的形態（圖三）。

圖二：UDPGA積累引起高爾基體功能障礙1

為了檢測在體內環境中的腫瘤UXS1基因缺失的後果，團隊進行了一系列的動物實驗，結果表明在UGDH高表達的腫瘤中誘導UXS1基因缺失後，能顯著抑制腫瘤生長並延長生存期。這表明針對UXS1的治療在這類高UGDH狀態的腫瘤中具有潛在的療效。但在UGDH低表達的腫瘤中，UXS1基因缺失對腫瘤沒有影響。這意味著治療效果似乎更依賴於腫瘤的UGDH水平。總的來看，這些結果顯示了對UXS1的治療存在一定的治療視窗和潛在的選擇性。然而，需要進一步研究和評估在臨床應用中的安全性和有效性。

圖三：UXS1是一種癌症選擇性治療靶點1

簡而言之，這項研究探索了針對癌症治療的新策略，以阻斷UXS1基因來干擾UDP葡糖醛酸（UDPGA）的代謝。研究發現，UXS1缺失對於UGDH高表達的腫瘤有顯著的治療效果，能抑制腫瘤生長並延長生存期。這表明針對UXS1的治療對於特定腫瘤型別可能具有潛在療效。然而，在UGDH低表達的腫瘤中，UXS1基因缺失對腫瘤生長沒有影響。這項研究強調了UXS1的潛在作為靶向治療的重要性，但也指出了治療效果在腫瘤型別和個體患者之間可能存在差異，需要進一步的研究來評估臨床應用的安全性和有效性。

Reference：

1． Doshi, M.B., Lee, N., Tseyang, T. et al. Disruption of sugar nucleotide clearance is a therapeutic vulnerability of cancer cells. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06676-3

來自： 生物谷