早在1925年，科學家Otto Heinrich Warburg便發現大多數腫瘤細胞依賴有氧糖酵解為自身代謝供能（Warburg效應），而正常分化的細胞主要依靠線粒體的氧化磷酸化（TCA迴圈）或無氧糖酵解為細胞供能。然而，癌性腫瘤細胞在哺乳動物體內生長究竟需要消耗多少能量始終困擾著科學家們。他們假設腫瘤能消耗大量能量，可以迅速代謝營養物質，進而使心臟、肝臟、胰腺等健康組織在代謝營養物質時處於不利地位。

但一項最新發表在《Nature》的研究中，來自普林斯頓化學和路德維希普林斯頓分院（Princeton Chemistry and the Ludwig Princeton Branch）的Joshua Rabinowitz研究團隊首次證明事實恰恰相反：腫瘤將營養物質轉化為可被利用的細胞能量的過程十分緩慢。這種遲緩或許有助於腫瘤儲存能量以完成更大範圍的增殖和擴散等任務 【1】。

他們利用同位素示蹤劑輸注、質譜 (MS) 以及對所得代謝物標記資料進行定量建模的方法，開發並驗證了一種測量小鼠組織和腫瘤中的 TCA 迴圈通量的策略。還使用 2-脫氧葡萄糖輸液量化了葡萄糖的使用通量。以上方法表明，健康小鼠的組織使用 TCA 迴圈和氧化磷酸化產生至少 90% 的 ATP。而原發性實體瘤則對TCA表現出明顯的抑制作用 ，但仍透過氧化的方法產生大部分 ATP ，說明實體瘤的總 ATP 生成率大大低於健康器官。

原發性實體瘤中TCA 迴圈受抑制

轉移瘤TCA迴圈高度活躍

首先，研究人員建立了小鼠組織能量代謝的系統級圖譜。基於代謝通量等於分子透過代謝途徑的週轉率的定義，TCA 通量指引入標記底物時標記分數上升的初始速率與TCA通路中代謝物總和的乘積。那麼，該選哪種代謝物來標記呢？在不同的組織中，乳酸是 TCA 迴圈的主要燃料且可以快速進入組織。因此，透過在小鼠體內靜脈注射 [U-13C] 標記的乳酸並在不同時間點進行測量，TCA 代謝物被標記的速度可以反映TCA 通量。

 

圖注：TCA 通量測量方法流程圖【1】

研究人員將TCA 通量測量方法應用於小鼠的幾種癌症模型中，發現與健康組織相比，腫瘤有著更低的TCA通量。在5個原發性實體瘤模型中，透過注射 [U-13C] 乳酸或[U-13C] 谷氨醯胺進行測量的 TCA 通量低於幾乎所有健康組織的通量。例如，在基因改造小鼠（Kras 突變和 Trp53 缺陷）胰腺腫瘤模型（GEMM PDAC）以及皮下植入胰腺腫瘤小鼠模型（Flank PDAC）中，TCA 通量均比健康胰腺慢6倍。肺癌模型和結腸癌模型也觀測到相似的結果。與實體瘤中的低 TCA 通量相反，NOTCH1 驅動的 T 細胞急性淋巴細胞白血病的可移植小鼠模型顯示出與健康小鼠脾臟相比高約3倍的 TCA 通量。因此，與健康組織相比，小鼠原發性實體瘤而非白血病具有較低的 TCA 通量。此結果與Warburg效應一致。

圖注：TCA通量在健康小鼠組織和胰腺癌、肺癌、結腸癌和T 細胞急性淋巴細胞白血病小鼠模型中的對比【1】

TCA通量在轉移瘤中的情況又如何呢？腫瘤的轉移需要癌細胞遷移出組織，在血液或淋巴液中存活，並在新的組織生態位中立足。之前的研究表明，轉移癌細胞活性氧（ROS）水平升高，而這可能是由電子傳輸鏈產生的。為了測量小鼠體內轉移瘤的TCA通量，研究人員利用2種轉移到肺部的原位乳腺癌異種移植小鼠模型進行實驗。他們發現在這兩種模型中，與原發性腫瘤和周邊健康的肺部組織相比，轉移定植的肺具有更高的 TCA 通量。

圖注：肺轉移瘤比原發性腫瘤具有更高的 TCA 通量【1】

腫瘤產能速度慢

儘管實體瘤的TCA通量低於健康組織，它們可能透過高水平的糖酵解進行彌補以達到高產能水平。為了精確測量細胞葡萄糖通量，研究人員向小鼠注射了[1-13C] 標記的2-脫氧葡萄糖。2-脫氧葡萄糖可以被葡萄糖轉運蛋白吸收進入細胞並被磷酸化，但無法被進一步代謝。

利用葡萄糖通量和TCA通量的資料，研究人員計算了ATP合成的總速率。他們發現在胰腺癌、肺癌和結腸癌的實體瘤模型中，與相應的健康組織相比，小鼠原發性實體瘤產生 ATP 的速度更慢。進一步的研究發現，與健康組織相比，腫瘤從糖酵解中獲得了更高比例的 ATP。但儘管如此，大多數 ATP 在每種組織和腫瘤型別中都是透過氧化產生的。因此，與大多數健康組織相比，小鼠體內的實體瘤產生和使用 ATP 的速度更慢，這與腫瘤通常代謝亢進的看法相悖。不過，這種方法無法區分腫瘤是由於代謝需求低還是由於 ATP 生產能力低（例如，由於營養物質可用性有限）而導致 ATP 生成緩慢。

圖注：腫瘤合成ATP速度低於健康組織【1】

腫瘤是如何在利用較少ATP的情況下實現擴增的呢？研究人員進一步調查了主要有ATP消耗功能的通路，包括胰腺中的酶分泌和脂肪消化，腎臟對碳酸氫鹽和鈉的再回收，以及肝臟中的糖異生和糖原代謝等功能通路。他們發現與健康組織相比，這些通路中的基因表達在腫瘤中都明顯下調。在肝臟和腎臟中，這些基因的較低表達可能會導致編碼的酶和離子泵消耗較少的 ATP；而在胰腺中，ATP 的節省則是透過減少外分泌酶的合成來實現的。這些資料表明實體瘤下調了組織特有的消耗 ATP 的功能，從而節省了 ATP 消耗以支援增殖。

圖注：腫瘤下調消耗 ATP 的組織活動【1】

綜上所述，在五種不同型別的癌症中，研究小組發現腫瘤在低能量預算下成功增殖，部分原因是它們忽視了健康器官為整個身體的利益而執行的正常組織功能。Rabinowitz 表示， “腫瘤正面臨著嚴酷的代謝環境，它們沒有利於身體其他部位發育的脈管系統。因此它們被迫用更少的東西來湊合。” 

這一發現對抗癌策略具有重大意義，因為它將我們的注意力引向了減緩能量代謝。一些針對癌症患者提出的治療方法圍繞著“飢餓療法”“餓死腫瘤”策略，假設沒有營養素腫瘤就無法生長，現在看來是值得懷疑的。因為隨著實體瘤的進展，在產生ATP能量有限的情況下仍能促進癌細胞的失控生長。

參考文獻：

【1】 Bartman, C.R., Weilandt, D.R., Shen, Y. et al. Slow TCA flux and ATP production in primary solid tumours but not metastases. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05661-6 

來自： 生物谷