一項失敗的臨床試驗導致科學突破的情況並不常見。當英國患者在一項癌症免疫治療臨床試驗中開始出現不良副作用時，來自拉霍亞免疫學研究所癌症免疫治療中心和利物浦大學的研究人員在一項新的研究中回顧了這些資料，並利用這些患者人的樣本來研究出了什麼問題。他們為許多免疫療法引發危險副作用的原因提供了關鍵線索，並指出了治療實體瘤患者的更好策略。相關研究結果於2022年5月4日線上發表在Nature期刊上，論文標題為“Intermittent PI3Kδ inhibition sustains anti-tumour immunity and curbs irAEs”。
論文共同通訊作者、拉霍亞免疫學研究所教授Pandurangan Vijayanand博士說，“這項新的研究顯示了從早期臨床試驗中學習的重要性。”另一名論文共同通訊作者為利物浦大學教授、拉霍亞免疫學研究所兼職教授Christian H. Ottensmeier博士。
免疫療法的有限成功
Vijayanand和Ottensmeier都是臨床科學家。具體而言，Ottensmeier是一位治療實體瘤患者的腫瘤主治醫生。就在過去的十年裡，他看到越來越多的患者由於免疫療法的進步而健康成長。免疫療法旨在啟用免疫系統，使之殺死癌症。
Ottensmeier說，“在腫瘤學領域，免疫療法已經徹底改變了我們對治療的思考方式。我們可以給患者提供免疫療法，即使他們的疾病已經轉移和擴散，但僅僅三年之後，我們就可以揮手告別，告訴他們的癌症已被治癒。這是一個驚人的變化。”
不幸的是，在接受免疫療法的實體癌患者中，只有大約20%到30%的患者能夠長期緩解。有些人在接受免疫治療後沒有看到任何變化，但有些人在治療期間肺部、腸道甚至皮膚出現了嚴重問題。這些副作用可能使人虛弱，甚至是致命的，這些患者被迫停止接受免疫療法。
來自臨床試驗的重要教訓
這些作者利用英國最近一項針對頭頸癌患者的臨床試驗的樣本進行研究。這些患者接受了一種叫做PI3Kδ抑制劑的口服癌免疫療法。當時，PI3Kδ抑制劑已被證明對B細胞淋巴瘤有效，但還沒有在實體瘤中進行測試。
PI3Kδ抑制劑是癌症免疫治療領域的新產品，但是它們在抑制“調節性”T細胞（Treg）的能力方面有希望。Treg細胞通常試圖阻止其他T細胞（稱為效應T細胞）靶向攻擊人體自身組織。科學家們抑制腫瘤內的Treg細胞，以便效應T細胞能夠釋放併產生殺死癌症的CD8+T細胞。
Vijayanand說，“對於腫瘤學家來說，有一種口服藥片可以抑制Treg細胞是一筆巨大的財富。”不幸的是，參加這項臨床試驗中的21名患者中有12人不得不提前停止治療，因為他們出現了結腸炎症，這種情況被稱為結腸炎。“我們原認為這種藥物不會有毒性，那麼為什麼會發生這種情況呢？”
論文第一作者、拉霍亞免疫學研究所講師Simon Eschweiler博士帶頭努力回頭看看PI3Kδ抑制劑治療到底是如何影響這些患者體內的免疫細胞。利用單細胞基因組測序，他發現在增加腫瘤中抗腫瘤T細胞的過程中，PI3Kδ抑制劑也阻止了一種特定的Treg細胞亞群對結腸的保護。沒有Treg細胞的參與，稱為Th17和Tc17細胞的致病性T細胞就會進入並引起炎症和結腸炎。
很明顯，這些臨床試驗癌症患者被給予的PI3Kδ抑制劑劑量比他們需要的要大，結果就是這種免疫療法使腸道中免疫細胞的微妙組成失去了平衡。
Eschweiler說，導致這項新研究中觀察到的毒性的途徑可能廣泛適用於容納類似Treg細胞的其他器官，以及其他靶向Treg細胞的免疫療法，如抗CTLA-4。
新的給藥策略可能拯救生命
這些作者發現，間歇性給藥可能是一種有效的治療策略，這可保持持續的抗腫瘤免疫力和降低毒性。他們如今正在設計一項人體臨床試驗，在人體中測試這種間歇性給藥策略。
論文共同作者、拉霍亞免疫學研究所教授和首席科學官Mitchell Kronenberg博士說，“這項新的研究說明了你如何能夠從臨床研究到小鼠研究中，觀察到這些患者出現毒副反應背後的原因。”Kronenberg實驗室領導了這項新研究中的大部分小鼠模型工作。
如何解釋B細胞淋巴瘤臨床試驗中缺乏毒性的情況？Eschweiler說，在以前的研究中，淋巴瘤患者之前接受了幾種治療，導致整體免疫力下降。這意味著淋巴瘤患者在接受PI3Kδ抑制後沒有相同型別或相同程度的免疫反應。與此同時，頭頸癌患者是未經治療的。他們的免疫系統沒有受到損害，因此與免疫有關的不良事件發生得更快、更明顯。
PI3Kδ抑制誘導促炎性腫瘤微環境。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04685-2。
總的來說，這項新的研究表明，不僅要研究個性化的療法，還要研究個性化的治療劑量和時間表。
正如Ottensmeier所解釋的那樣，十年前醫生們只提供一種免疫療法。它要麼對患者有幫助，要麼沒有。今天，醫生們有一個快速增長的免疫療法庫供其選擇。
Vijayanand和Ottensmeier是第一批使用單細胞基因組測序工具來確定哪些治療組合對患者最有效以及給予這些治療的最佳時間表的科學家們之一。在2021年發表在Nature Immunology的一項研究中，他們展示了按特定時間順序給予免疫療法的潛在重要性（Nature Immunology, 2021, doi:10.1038/s41590-021-00958-6）。
Vijayanand說，“如果你很好地設計你的臨床試驗，並應用複雜的基因組學，你有很多東西可以學習。你可以弄清楚發生了什麼，然後回到患者身邊。”
如果沒有一個高度熟練的國際合作者團隊，他們的任務就不可能完成。Ottensmeier說，“這項新的研究是一項非凡的合作努力。這需要腫瘤內科醫生、外科醫生、研究護士、我們的患者和科學家們—所有這些人在大西洋兩岸一起工作。”
參考資料：
1. Simon Eschweiler et al. Intermittent PI3Kδ inhibition sustains anti-tumour immunity and curbs irAEs. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04685-2.
2. Investigating cancer drug toxicity leads to a critical discovery
https://medicalxpress.com/news/2022-05-cancer-drug-toxicity-critical-discovery.html