常言道，“殺不死你的，會讓你更強大”。
相信大家都聽說過這句話，但是你可能不會想到，這句話竟也道出了流感、免疫和癌症之間的恩恩怨怨。
今天，浙江大學醫學院免疫學系姚雨石研究員團隊，在著名期刊《自然·免疫學》雜誌發表了一項重要研究成果[1]，闡明瞭流感增強免疫系統抗腫瘤能力的原因。姚雨石研究員團隊的2019級博士生王濤是論文的第一作者。
他們發現，小鼠在感染甲型流感病毒（IAV）康復後，呼吸道粘膜中的駐留肺泡巨噬細胞（AMs），會被流感病毒訓練出持久的抗腫瘤免疫能力（訓練免疫，trained immunity），這種訓練免疫甚至在感染後的120天仍能抑制癌細胞的肺轉移。
從機制上講，被流感病毒訓練的肺泡巨噬細胞的吞噬能力和腫瘤細胞毒性增強，它們會浸潤到肺部腫瘤病灶發揮抗腫瘤作用，而且這種抗癌效果不依賴於T細胞。
更神奇的是，這些被流感病毒訓練過的肺泡巨噬細胞從表觀遺傳學、轉錄組和代謝的層面，對腫瘤的免疫抑制微環境有抵抗能力。
論文首頁截圖
我們都知道，無論是感染流感病毒還是新冠病毒，我們的身體會在康復後形成免疫記憶，在下一輪大流行時我們的免疫系統會迸發出強大的免疫保護能力。
通常情況下，一提起免疫記憶我們就會自然而然地想起獲得性免疫。實際上，近年來大量的研究發現，人體的固有免疫在受到刺激後也能產生記憶，科學家將這種免疫記憶命名為“訓練免疫”[2]。由於缺乏嚴格的抗原/病原體反應特異性，因此從理論上講，被訓練的固有免疫細胞對各種異源刺激物的免疫反應都會增強[2]。
雖然已經有大量研究探索了被訓練的巨噬細胞在人類和實驗動物中的抗感染功能[3]，但是被訓練的巨噬細胞在抗腫瘤免疫中的潛能目前仍不太清楚。
為了瞭解呼吸道病毒感染對肺部抗腫瘤免疫的長期影響，王濤等用甲型流感病毒（IAV）感染野生型C57BL/6小鼠。甲型流感病毒在小鼠體內成功誘發了呼吸道炎症，大約兩週後，小鼠就康復了。
在感染後30天，他們透過靜脈注射將表達熒游標記的B16黑色素瘤細胞（B16-luc）輸送到小鼠的肺部。研究結果顯示，與未感染的小鼠（PBS）相比，感染甲型流感病毒的小鼠的生存期明顯延長，而且肺部腫瘤負擔也較低。
感染甲型流感病毒的小鼠（IAV）的生存期延長，肺部腫瘤負擔也較低
更厲害的是，他們發現甲型流感病毒感染誘導的抗腫瘤免疫非常持久，在感染後的第60天，甚至120天都觀察到了抗腫瘤免疫增強現象；而且腺病毒感染也能誘導類似的抗腫瘤免疫現象。
值得注意的是，如果是皮下注射黑色素瘤細胞，就觀察不到甲型流感病毒感染誘導的抗腫瘤免疫；如果是皮下注射能自發發生肺轉移的乳腺癌細胞系，則可以觀察到甲型流感病毒感染誘導的抗腫瘤免疫（肺部腫瘤負擔少）。
基於以上結果，研究人員認為呼吸道病毒感染可以誘發持久的肺部特異性抗腫瘤免疫。
甲型流感病毒感染誘導的抗腫瘤免疫能持續120天
觀察到甲型流感病毒感染能誘導肺部抗腫瘤免疫之後，接下來就需要搞清楚這一切是如何發生的。
王濤等發現，甲型流感病毒感染誘導的肺部抗腫瘤免疫反應獨立於適應性T細胞，依賴於肺泡巨噬細胞。
在小鼠感染甲型流感病毒的30天之後，他們透過多種方法比較了未感染或感染甲型流感病毒小鼠的肺泡巨噬細胞，發現二者之間果然存在巨大差異。
具體來說，感染甲型流感病毒小鼠的肺泡巨噬細胞，與免疫啟用和效應器功能相關的基因轉錄上調，MHC-II的表達水平更高，而且這些巨噬細胞在受到與甲型流感病毒無關的抗原刺激後，會分泌更多的促炎症細胞因子/化學因子，例如腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素-6（IL-6）和巨噬細胞炎症蛋白2（MIP-2）等。
甲型流感病毒對小鼠肺泡巨噬細胞的影響
那麼這些巨噬細胞是哪裡來的呢？
經過一系列的實驗，王濤等證實這些肺泡巨噬細胞不是來源於迴圈中的單核細胞，而是組織特異性的駐留巨噬細胞。值得一提的是，他們還發現，在感染甲型流感病毒的一週左右，肺泡巨噬細胞減少了近90%，不過在感染後的第9至11天肺泡巨噬細胞的數量開始恢復。
也就是說，雖然甲型流感病毒感染會導致肺泡巨噬細胞銳減，但是在康復的過程中肺泡巨噬細胞會快速增殖。正是基於這些增殖產生的肺泡巨噬細胞，甲型流感病毒誘導的組織特異性訓練免疫得以形成。
在隨後的研究中，王濤等發現，經甲型流感病毒訓練的肺泡巨噬細胞吞噬和腫瘤細胞毒性功能增強，而且這種免疫增強效果依賴於干擾素-γ（IFN-γ）和自然殺傷（NK）細胞。更重要的是，這些肺泡巨噬細胞居然從表觀遺傳學、轉錄組和代謝的層面，對腫瘤的免疫抑制微環境產生了抵抗能力。也就是說，它們不懼腫瘤的免疫抑制能力。
吞噬能力增強
在研究的最後，王濤等分析了幾個人類肺癌資料庫中資料，發現人肺癌組織中浸潤的被訓練的駐留肺泡巨噬細胞確實與抗腫瘤免疫力有關。這意味著，在模式小鼠體內發現的機制，在人體內可能也存在。
總的來說，姚雨石研究員團隊的這項研究成果，讓我們對固有免疫細胞的訓練免疫有了更深的認知。
尤為吸引人的是，預防性誘導組織駐留巨噬細胞的抗腫瘤免疫，可能是一種潛在的抗癌策略，尤其是對黑色素瘤和乳腺癌等肺轉移風險極高的癌症來說。
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參考文獻：
[1].Wang, T., Zhang, J., Wang, Y. et al. Influenza-trained mucosal-resident alveolar macrophages confer long-term antitumor immunity in the lungs. Nat Immunol (2023). https://doi.org/10.1038/s41590-023-01428-x
[2].Netea M G, Joosten L A B, Latz E, et al. Trained immunity: a program of innate immune memory in health and disease[J]. Science, 2016, 352(6284): aaf1098.
[3].Lérias J R, De Sousa E, Paraschoudi G, et al. Trained immunity for personalized cancer immunotherapy: current knowledge and future opportunities[J]. Frontiers in Microbiology, 2020, 10: 2924.
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