腫瘤轉移是乳腺癌致死的最常見原因，在初次診斷後的10-32年期間，晚期乳腺癌複發率為15.53%，在第32年時累積複發率為16.6%[1]。
雌激素受體（ER）陽性的乳腺癌佔總病例數的70%左右，這種病理分型的乳腺癌可謂十分狡猾，雖然治療初期預後較好，但是在治療數十年後，仍然有較大的轉移復發風險[2, 3]。
這是因為有少數休眠的播散腫瘤細胞（DTCs）持續存在，它們最初悄無聲息地潛伏在原發灶以外的部位，一旦被重新啟用，便進入增殖狀態，最終形成轉移灶。所以，探究微環境如何調控DTCs的生存和啟用，對於防治乳腺癌的遠期復發具有重要意義。
近日，由英國癌症研究院Clare Isacke領銜的研究團隊，在著名期刊《自然·癌症》上發表論文，闡述了年齡相關的微環境變化調控ER陽性乳腺癌轉移性復發的機制[4]。
他們發現，在年輕小鼠體內，DTCs低表達血小板源生長因子C（PDGF-C），有利於腫瘤細胞在原發灶以外部位存活，但不足以形成臨床可見的轉移灶；而在老年小鼠或纖維化的肺中，環境中高水平的PDGF-C可促進DTCs增殖，並上調腫瘤細胞的Pdgfc水平，從而促進疾病進展。
本研究揭示了微環境中PDGF-C調節腫瘤進展的新機制，並且為預防ER陽性乳腺癌的轉移性復發，提供了可能的治療靶點。
論文截圖
研究腫瘤遠期復發的調控機制，並不是一件容易的事。
要想用動物模型研究腫瘤復發，意味著不僅要在動物體內實現DTCs長期存活、不被免疫系統清除，還要短時間內不能成瘤、沒有臨床表現，等於是放個定時炸彈，還要求它不能立馬爆炸，這實在是種很難達成的微妙平衡。
Isacke團隊利用ER陽性乳腺癌的同系小鼠模型，將小鼠來源的腫瘤細胞移植到遺傳背景一致、免疫功能健全的小鼠體內，成功實現了肺部定植，卻又不形成大轉移灶。
Isacke和他的同事注意到，在體外培養條件下，ER陽性的小鼠乳腺癌細胞系增殖不活躍，用ER陰性的乳腺癌細胞或正常肺成纖維細胞上清處理後，才能重新開始增殖；原位移植模型也不像ER陰性的細胞能形成明顯的轉移灶，在肺部和其他器官僅有單個DTCs，或形成小於10個細胞的細胞團。
ER陽性乳腺癌原位移植模型，肺部未見宏觀轉移
考慮到ER陽性乳腺癌長期潛伏的特點，研究人員推測，既然腫瘤可能在幾十年後才有轉移性復發，會不會是衰老在其中起作用？
他們將年輕和年老小鼠模型進行了比較。在年輕小鼠體內，肺部的DTCs呈單個細胞或小細胞團形式，且只有極少數處於增殖狀態；而在老年或纖維化的肺中，DTCs形成轉移灶的能力更強。
年輕（左）與年老（右）小鼠的肺部轉移情況
接下來，研究人員對年輕和年老小鼠的肺組織進行了RNA-seq分析，發現成纖維細胞啟用以及纖維化相關的基因存在差異表達。於是他們又進一步探究了肺纖維化在ER陽性乳腺癌轉移性復發中的作用。
果不其然，在肺纖維化的小鼠模型中，ER陽性乳腺癌細胞形成轉移灶的能力顯著增強。結合先前肺成纖維細胞培養上清可刺激ER陽性乳腺癌增殖的結果，研究人員推測老年小鼠體內某些促纖維化因子加速了轉移灶的形成。
經分析，Isacke團隊發現促纖維化的生長因子——PDGF家族的多個基因在年老和年輕小鼠肺部的表達模式並不一致。具體來說，在老年小鼠中，經典的Pdgfa和Pdgfb低表達，而Pdgfc和Pdgfd表達較高；在肺纖維化的模型中，則只有PDGF-C蛋白表達顯著升高。要知道，在不同年齡的人類肺組織中，PDGF-C也呈現出類似的表達模式。
年輕（左）與老年（右）小鼠PDGF家族基因表達水平
除了在肺部具有年齡相關的表達差異之外，Pdgfc在腫瘤細胞中的表達水平也不是一成不變的。雖然體外培養的ER陽性乳腺癌細胞系Pdgfc表達水平很低，但從體內直接分離出的ER陽性乳腺癌細胞卻高表達Pdgfc。並且，在老年小鼠腫瘤模型的肺部轉移灶中，Pdgfc表達水平也比年輕小鼠肺部的DTCs更高。
無論是從微環境還是從腫瘤自身來看，PDGF-C都可能與ER陽性乳腺癌轉移性復發脫不了干係！
那麼PGDF-C究竟對腫瘤和微環境分別有什麼影響呢？原來，腫瘤細胞自身的Pdgfc表達主要促進DTCs在肺部形成更多散在的小細胞團，對原發灶和轉移部位的腫瘤體積影響不大。換言之，只能讓腫瘤散若滿天“星”，卻聚不成一團“火”。光想靠腫瘤自身實現復發，也沒那麼容易。
其實，動物體內表達PDGF-C受體的主力是成纖維細胞，它們才是復發過程中PDGF-C的主要目標。研究人員發現，PDGF-C可以促進成纖維細胞增殖與遷移，並且有助於成纖維細胞啟用、向病灶處聚集。當肺組織向著纖維化的方向發展，DTCs增殖和腫瘤復發不過就是順水推舟的事了。
到這裡，PDGF-C“助紂為虐”的角色基本確定了，但同時它也可能成為有效阻斷轉移性復發的靶點。Isacke團隊發現，PDGF受體抑制劑伊馬替尼可抑制腫瘤相關成纖維細胞（CAF）的活性，並且使轉移灶的體積與數量均減少。
伊馬替尼可縮小轉移病灶
腫瘤復發對於患者及其家庭而言，無疑是一記沉重的打擊。本研究不僅提出了ER陽性乳腺癌轉移性復發的新機制，也進一步確認了年齡帶來的復發風險。未來，靶向PDGF-C的藥物若能成功應用於臨床，或許將有助於減緩ER陽性乳腺癌的肺部進展，造福更多患者。
參考文獻：
[1] Pedersen RN, Esen BÖ, Mellemkjær L, et al. The Incidence of Breast Cancer Recurrence 10-32 Years After Primary Diagnosis. J Natl Cancer Inst. 2022;114(3):391-399. doi:10.1093/jnci/djab202
[2] Ribelles N, Perez-Villa L, Jerez JM, et al. Pattern of recurrence of early breast cancer is different according to intrinsic subtype and proliferation index. Breast Cancer Res. 2013;15(5):R98. doi:10.1186/bcr3559
[3] Pan H, Gray R, Braybrooke J, et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N Engl J Med. 2017;377(19):1836-1846. doi:10.1056/NEJMoa1701830
[4] Turrell FK, Orha R, Guppy NJ, et al. Age-associated microenvironmental changes highlight the role of PDGF-C in ER+ breast cancer metastatic relapse. Nat Cancer. 2023;10.1038/s43018-023-00525-y. doi:10.1038/s43018-023-00525-y
來自： 奇點腫瘤探秘