近年來，越來越多的研究表明長期壓力可以誘導外周和腦內炎症反應的發生，進而導致行為學改變與精神障礙（如抑鬱和焦慮）[1-2]。這些炎症性變化包括：腸道菌群、外周免疫細胞和炎症因子的改變[3]。
此外，我們也知道腸道免疫系統可以透過腸腦軸來調控神經系統[4]，那麼，長期壓力是否也可以透過改變腸道免疫系統來促進病理性神經行為學的發生呢？
近日，來自霍普金斯大學的Atsushi Kamiya研究組發現，長期壓力會致使腸道菌群中的乳酸菌大量減少，而這促進了腸道γδT細胞的增殖/分化，並遷移至大腦，進而引發抑鬱神經行為學的發生[5]。
這項重要的研究工作發表在Nature Immunology上。
論文題目及作者
這篇研究工作主要基於小鼠抑鬱模型——“慢性社交失敗壓力（CSDS）”模型[6]。
由於CSDS模型較好地模擬了長期精神壓力導致的人類行為改變，因此常用於研究長期社交壓力對行為、生理和神經免疫等方面的影響。
這個模型透過讓一隻小鼠長期與一隻更強壯的“入侵者”小鼠進行社互動動，以模擬社交情況。有的小鼠可以適應這種應激，稱之為適應組，有的小鼠則會呈現出社交失敗情況，並且出現行為（如抑鬱）和生理上的變化，稱之為易感組。
那下面就跟著奇點糕來仔細看一下他們是如何展開研究的吧。
首先，Kamiya團隊分析了CSDS應激後的小鼠腸道菌群。他們發現，與對照組（無CSDS）和適應組相比，易感組小鼠的腸道菌群多樣性顯著下降，並且乳酸菌的數量也顯著降低。
為了證實這個發現的轉化意義，他們接著分析了與CSDS小鼠模型相關的重度抑鬱障礙（MDD）患者的腸道菌群。結果顯示，這些患者的乳酸菌含量與MDD各種評分均呈負相關，也就是說MDD評分越高，腸道乳酸菌含量越低。
因此，CSDS小鼠模型和MDD患者的資料都表明，乳酸菌可能與個體壓力承受能力和抑鬱精神病理學密切相關。
CSDS易感組小鼠和MDD患者的腸道乳酸菌減少
由於先前的多項研究發現腸道菌群變化會引起腸道免疫系統的變化，尤其是T細胞免疫反應的改變，而乳酸菌與結腸處Treg的分化密切相關[7]。因此，Kamiya團隊接下來探究了CSDS之後腸道T細胞的變化。
透過流式細胞術，他們發現，與對照組和CSDS適應組相比，CSDS易感組小鼠結腸的黏膜基底層處的γδT細胞和γδ17 T細胞的數量顯著升高。有意思的是，這個現象只見於結腸，小腸和脾臟處的γδT細胞和γδ17 T細胞的數量並沒有區別。
鑑於硬腦膜處的γδT細胞曾被報導與穩態中大腦功能和小鼠行為密切相關[8]，因此他們接著檢測了CSDS之後硬腦膜γδT細胞的變化。流式細胞術表明，與結腸處的改變類似，CSDS易感組小鼠硬腦膜處γδT細胞和γδ17 T細胞的數量，顯著高於對照組和CSDS適應組。
CSDS易感組小鼠硬腦膜處γδT細胞顯著增加
以上的發現表明，CSDS易感組小鼠腸道乳酸菌減少，於此同時結腸處γδT細胞和γδ17 T細胞的數量顯著升高。既然多項研究曾報導腸道菌群可以調控T細胞，那麼，在CSDS易感組中，乳酸菌的減少是否促進了CSDS引發的抑鬱行為，以及γδT細胞和γδ17 T細胞的數量改變呢？
Kamiya團隊發現，口服乳酸菌可以抑制CSDS小鼠的結腸處γδT細胞和γδ17 T細胞的數量增加，並且還可以增加小鼠對CSDS的適應能力。
接下來，他們探究了為何硬腦膜處的γδT細胞和γδ17 T細胞數量會產生變化。由於先前的研究報導，中風會致使腸道菌群失調，而後者可以透過腸道Treg細胞來促進γδ17 T細胞的分化及向硬腦膜的遷移[8]。因此，他們檢測了CSDS之後硬腦膜的γδT細胞的來源情況。
由於硬腦膜固有的γδT細胞通常表達Vγ6，而腸道γδT細胞則表達Vγ7。因此，可以透過流式細胞術來區分CSDS之後硬腦膜處的γδT細胞是從哪裡來的。
他們發現，在CSDS易感組小鼠中，硬腦膜固有的Vγ6+γδT細胞數目下降，而來自腸道的Vγ7+γδT數量則增加，這也就說明CSDS易感小鼠硬腦膜處的γδT細胞從腸道遷移而來。而當他們特異性抑制腸道γδT細胞的時候，CSDS小鼠硬腦膜處的γδT細胞數量不再增加，並且這些小鼠對於CSDS也呈現出更高的適應性。
CSDS易感組小鼠硬腦膜處γδT細胞主要來源於腸道
接下來，透過TCRd-KO模型和免疫細胞移植技術，Kamiya團隊證實了外周的γδ17 T細胞是CSDS在易感組小鼠中誘導抑鬱相關行為所必需的。
那麼，乳酸菌的減少是如何促進腸道γδT細胞的增殖和γδ17 T細胞的分化呢？
由於乳酸菌可以分解真菌來源的β-葡聚糖多糖，而屬於模式識別受體的dectin-1負責識別真菌來源的β-葡聚糖多糖。鑑於CSDS易感小鼠腸道乳酸菌數目減少，他們猜測CSDS應激會導致腸道dectin-1表達產生變化。
透過流式細胞術，他們發現CSDS易感組小鼠腸道dectin-1表達上調，並且這種改變主要是來源於γδT細胞——與對照組和CSDS適應組相比，CSDS易感組小鼠中dectin-1+γδT細胞數量顯著增加。這個結果說明CSDS可以促進γδT細胞上調dectin-1水平。
接著，透過dectin-1敲除模型，他們發現CSDS誘導的dectin-1的上調促進了γδ17 T細胞的分化和神經行為學的改變。接著，透過一系列的免疫細胞移植技術，他們證實了γδT細胞上的dectin-1是CSDS易感組小鼠產生抑鬱行為不可缺失的重要因素。
鑑於以上發現，作者們最後測試是否可以透過藥物調控dectin-1分子，而改變CSDS誘導的抑鬱行為。他們給小鼠服用了一種叫做pachyman的來自腐生菌類多孔菌（又稱茯苓）的β-葡聚糖多糖。Pachyman也是抑鬱症的輔助治療方法。結果證明，pachyman不僅可以抑制CSDS導致的結腸γδT細胞的增加，還可以逆轉CSDS導致的抑鬱相關的行為。
Pachyman 可以逆轉CSDS導致的抑鬱行為
總的來說，這篇研究表明長期壓力可以導致易感個體出現腸道菌群失調和乳酸菌數量下降的現象，而這會促進腸道γδT細胞和γδ17 T細胞上的增加，這些細胞會遷移到硬腦膜處，進而促進神經病理和抑鬱相關的行為的發生。
他們還闡明瞭這是目前抑鬱症輔助治療pachyman的起效機制之一，並且證明了pachyman可以逆轉CSDS導致的抑鬱行為。
參考文獻：
[1]. McKim DB, Weber MD, Niraula A, et al. Microglial recruitment of IL-1β-producing monocytes to brain endothelium causes stress-induced anxiety. Mol Psychiatry. 2018;23(6):1421-1431. doi:10.1038/mp.2017.64
[2]. Nie X, Kitaoka S, Tanaka K, et al. The Innate Immune Receptors TLR2/4 Mediate Repeated Social Defeat Stress-Induced Social Avoidance through Prefrontal Microglial Activation. Neuron. 2018;99(3):464-479.e7. doi:10.1016/j.neuron.2018.06.035
[3]. Pearson-Leary J, Zhao C, Bittinger K, et al. The gut microbiome regulates the increases in depressive-type behaviors and in inflammatory processes in the ventral hippocampus of stress vulnerable rats. Mol Psychiatry. 2020;25(5):1068-1079. doi:10.1038/s41380-019-0380-x
[4]. Cryan JF, O’Riordan KJ, Cowan CSM, et al. The Microbiota-Gut-Brain Axis. Physiol Rev. 2019;99(4):1877-2013. doi:10.1152/physrev.00018.2018
[5]. Zhu X, Sakamoto S, Ishii C, et al. Dectin-1 signaling on colonic γδ T cells promotes psychosocial stress responses [published online ahead of print, 2023 Mar 20]. Nat Immunol. 2023;10.1038/s41590-023-01447-8. doi:10.1038/s41590-023-01447-8
[6]. Wang W, Liu W, Duan D, Bai H, Wang Z, Xing Y. Chronic social defeat stress mouse model: Current view on its behavioral deficits and modifications. Behav Neurosci. 2021;135(3):326-335. doi:10.1037/bne0000418
[7]. Tang C, Kamiya T, Liu Y, et al. Inhibition of Dectin-1 Signaling Ameliorates Colitis by Inducing Lactobacillus-Mediated Regulatory T Cell Expansion in the Intestine. Cell Host Microbe. 2015;18(2):183-197. doi:10.1016/j.chom.2015.07.003
[8]. Benakis C, Brea D, Caballero S, et al. Commensal microbiota affects ischemic stroke outcome by regulating intestinal γδ T cells. Nat Med. 2016;22(5):516-523. doi:10.1038/nm.4068
來自： 奇點神思