今日，《自然》雜誌線上發表兩篇相關論文，法國和比利時的科研團隊聯手分析了該研究中子宮內膜癌患者資料，並對NP137作用機制進行了分析。研究者發現，阻斷Netrin-1作用在誘導腫瘤細胞死亡之外，還可抑制上皮-間充質轉化（EMT），或有助於減輕對標準治療的耐藥性。
臨床研究中，14位晚期子宮內膜癌患者中有8例實現疾病穩定（SD）、1例部分緩解（PR）。
論文題圖
Netrin-1是一種胚胎分泌的層黏連蛋白相關糖蛋白，它在神經元導航、血管生成和細胞存活中有關鍵作用。Netrin-1主要在胚胎髮育過程中表達，在諸如炎症相關的結直腸癌、乳腺癌肺轉移癌、神經母細胞瘤、淋巴瘤、黑色素瘤等人類腫瘤中也有表達。
在臨床前研究中，有研究者發現，阻斷Netrin-1與其受體相互作用可以觸發癌細胞死亡並抑制腫瘤生長。
Netrin-1的中和抗體NP137能夠阻斷Netrin-1與受體UNC5B的相互作用。在1期臨床研究（NCT02977195）中，初步評估了NP137對晚期實體瘤的安全性和有效性，其中就包括子宮內膜癌（EC）。
研究中包括14名晚期子宮內膜癌患者，NP137每雙週給藥，直到臨床進展。8名患者（57.1%）實現疾病穩定，1名患者實現RECIST1.1定義的部分緩解，6周病變減少51.16%、6個月病變減少54.65%。
患者反應
為了搞清楚Netrin-1與腫瘤生長之間的關係，研究者在Ptenf/f小鼠中進行了實驗，這種小鼠可快速發展出原位子宮內膜癌。
可見NP137增加癌細胞凋亡；RNA測序顯示，NP137治療後EpCAM上皮標誌物顯著增加，間充質基因表達減少、上皮基因表達增加，EMT評分顯著降低。
以上結果說明，Netrin-1抑制對腫瘤細胞的作用是雙重的，一方面觸發癌細胞死亡，另一方面抑制EMT。
NP137治療增加腫瘤細胞凋亡（上），抑制EMT（下）
在接受治療的患者中，同樣觀察到了EMT評分的顯著降低和上皮表型的轉化。
單細胞水平分析顯示，NP137大幅度減少了腫瘤細胞比例，而且對免疫細胞同樣存在影響，CD8陽性T細胞和NK細胞數量增加。空間轉錄組資料顯示，T細胞和腫瘤細胞之間的相互作用數量和強度都有所增加，M2巨噬細胞減少，MHCI/II類抗原遞呈增加。
有大量研究指出，EMT是化療耐藥的主要原因。因此研究者在小鼠中測試了NP137與卡鉑–紫杉醇聯用的效果，這是治療子宮內膜癌的標準治療方案。實驗結果顯示，二者聯用效果優於單獨使用卡鉑–紫杉醇，說明Netrin-1抑制劑或許可以用於減輕對常規療法的耐藥。
另外一項研究則在皮膚鱗狀細胞癌小鼠中進行，同樣證實了靶向Netrin-1可抑制EMT。
這是首次明確證實Netrin-1對EMT的調節作用。EMT在腫瘤的發生、進展、轉移、耐藥等多個階段皆存在作用，但是目前仍然沒有藥物能夠實質性干預EMT特徵。或許，NP137將成為破局的關鍵一子。
正在進行的2期臨床研究GYNET（NCT04652076）中對NP137與卡鉑–紫杉醇和帕博利珠單抗的聯合使用進行了探索，我們可以期待一下它即將交出的答案。
參考資料：
[1]Cassier, P.A., Navaridas, R., Bellina, M. et al. Netrin-1 blockade inhibits tumour growth and EMT features in endometrial cancer. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06367-z
[2]Lengrand, J., Pastushenko, I., Vanuytven, S. et al. Pharmacological targeting of netrin-1 inhibits EMT in cancer. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06372-2
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