癌症免疫系列（6）

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批准用於轉移性結直腸癌的免疫療法藥物的組合

Tumor cells with DNA repair defects, including microsatellite instability, may be particularly susceptible to immune checkpoint inhibitors.Credit: Cancer Immunol Immun

7月10日，美國食品和藥物管理局（FDA）批准了兩種免疫治療藥物 – ipilimumab（Yervoy）和nivolumab（Opdivo）的組合，用於治療一些先前接受過標準化療藥物治療的轉移性結直腸癌患者。

批准用於治療的患者群體涵蓋12歲及以上的患者，其腫瘤具有阻止細胞修復受損DNA的兩種遺傳特徵之一：錯配修復缺陷（dMMR）或高微衛星不穩定性（MSI-H）。具有這些遺傳特徵的腫瘤往往具有高的DNA突變率。這些突變中的一些可能導致許多異常抗原的產生，這些抗原可被免疫細胞靶向。研究人員發現，一些免疫檢查點抑制劑對MSI-H或dMMR腫瘤患者有效，這項工作已獲得FDA批准。

2017年，FDA批准了檢查點抑制劑pembrolizumab（Keytruda）用於治療MSI-H或dMMR腫瘤，無論癌症在何處開始。這是FDA首次批准僅基於腫瘤中遺傳特徵的存在。幾個月後，FDA批准nivolumab用於化療後進展的MSI-H或dMMR轉移性結直腸癌患者。

CheckMate-142研究

新的FDA批准是基於CheckMate-142研究的結果，該研究由ipilimumab和nivolumab的製造商Bristol-Myers Squibb資助。
該臨床試驗正在單獨測試nivolumab，並與其他抗癌藥物（包括ipilimumab）聯合檢測dMMR或MSI-H轉移性結直腸癌患者，這些患者在用氟嘧啶和含奧沙利鉑的化療或氟嘧啶和含伊立替康的化學療法治療後有進展。在接受聯合免疫治療的試驗的82名患者中，3名完全反應，35名有部分反應，總反應率為46％。據FDA稱，此外，89％的答覆持續了6個月或更長時間。FDA宣告指出，僅接受nivolumab治療的58名患者的相似組中的總體反應率為28％，67％的反應者的反應持續6個月或更長時間。接受ipilimumab和nivolumab治療的患者最常見的副作用包括疲勞，腹瀉，發燒，肌肉骨骼疼痛和腹痛。研究人員在今年早些時候的CheckMate-142研究報告中寫道，聯合免疫療法具有“可控制的安全性”。

評估患者的各種治療方案

儘管CheckMate-142在相同的患者群體中沒有包括測試pembrolizumab的，但兩者的反應率相似（組合為46％，單獨使用pembrolizumab為40％），並且高於單獨的nivolumab （28％）。這種聯合免疫治療對患者來說是一個重要的選擇，作為單一藥物的pembrolizumab可能比雙藥組合具有更少的副作用。

我們不知道是否有患者會對nivolumab和ipilimumab做出反應而不會對pembrolizumab有反應，反之亦然。但是，目前仍然需要進行前瞻性研究，以確定對阻斷蛋白PD-1的檢查點抑制劑如pembrolizumab沒有反應的dMMR或MSI-H轉移性結直腸癌患者是否會對檢查點的增加作出反應像ipilimumab這樣的抑制劑，例如靶向蛋白質CTLA-4。