一、概述

分泌型免疫球蛋白A（sIgA)是一種非常重要的抗體分子，在人體抵抗疾病的第一道防線起決定性作用。

英文全稱：secretory immunoglobulin A，簡稱sIgA。

人體抵抗疾病的第一道防線是人體黏膜。人體黏膜的表面積約為400平方米，為人體皮膚面積的200倍，是病原微生物等抗原性異物入侵機體的主要門戶，sIgA作為黏膜免疫的主要抗體，擔負著重要的免疫功能。

黏膜免疫系統(Mucosal immune system，MIS)是指廣泛分佈於呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道黏膜下及一些外分泌腺體處的淋巴組織。近年來發現該系統不僅具有一般性的屏障作用，而且還參與機體的體液免疫和細胞免疫過程，是執行區域性特異性免疫功能的主要場所，在機體內環境的調節中起重要作用。

在人體黏膜中，呼吸道黏膜又特別重要。

呼吸道黏膜免疫系統(respiratory passage mucosa immune system，RMIS)是黏膜免疫系統的一個重要組成部分，是機體最先接觸大量病毒、細菌等吸入性抗原的部位。分泌型免疫球蛋白A(slgA)是呼吸道黏膜表面主要的抗體，它在防禦病毒、細菌、抗原黏附於呼吸道黏膜表面起重要作用。

呼吸道黏膜表面是機體與外環境之間的一道有效的防禦屏障，其最主要的特徵是產生分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，sIgA)。sIgA被認為是黏膜表面的免疫屏障，它能有效的抑制病原體粘附、定植或侵入黏膜表面，這種免疫排除作用能保護黏膜屏障的完整性和阻斷病原體對機體的感染。

與普通的抗體分子相比，slgA具有許多優良特性：slgA分子中的J鏈將2個IgA單體接起來，由於每個IgA單體具有2個抗原結合部位，因此每個sIgA抗體即有4個抗原結合位點(四價)，從而比普通抗體分子具有更高的親和力；slgA也具有很高的穩定性，其在黏膜表面的半衰期為IgG的3倍，其在人體外分泌道中的保護作用可以持續4個月以上。隨著近年來人們對黏膜免疫在感染疾病過程中所扮演的角色進一步認識，slgA的作用被凸現出來，已成為黏膜免疫領域的一個焦點。

sIgA是免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）的一種。

免疫球蛋白A在正常人血清中的含量僅次於IgG，佔血清免疫球蛋白含量的10～20%。

從結構來看，IgA有單體、雙體、三體及多聚體之分。

按其免疫功能又分為血清型及分泌型兩種，sIgA即分泌型IgA。

血清型IgA存在於血清中，其含量佔總IgA的85%左右。血清型IgA雖有IgG和IgM的某些功能，但在血清中並不顯示重要的免疫功能。

分泌型IgA存在於分泌液中，如唾液、淚液、初乳、鼻和支氣管分泌液、胃腸液、尿液、汗液等。分泌型IgA是機體粘膜區域性抗感染免疫的主要抗體。故又稱粘膜區域性抗體。

IgA不能通過胎盤。新生兒血清中無IgA抗體，但可從母乳中獲得分泌型IgA。新生兒出生4～6個月後，血中可出現IgA，以後逐漸升高，到青少年期達到高峰。

目前有關slgA的研究主要包括：slgA的基本結構(IgA、J鏈、SC)和功能關係，以及slgA與黏膜免疫有關疾病的研究進展。而與之相關的給藥載體也有陸續的報導和發現，相信隨著人們對sIgA結構、生物學功能及其臨床研究應用，對口服疫苗、黏膜疫苗等新型給藥載體的深入研究，必將給新藥、疫苗的研發以及臨床防治黏膜免疫疾病帶來廣闊的前景。

二、呼吸道黏膜免疫屏障的結構

RMIS由有結構的黏膜濾泡和廣泛分佈在黏膜固有層中的彌散淋巴組織構成。黏膜濾泡主要指鼻相關淋巴組織(NALT)和支氣管相關淋巴組織(BALT)。NALT和BALT是免疫應答的傳入淋巴區，抗原由此進入MIS(黏膜免疫系統)，這些外來抗原被呼吸道黏膜上皮細胞攝取，通過抗原提呈細胞及膜細胞將抗原運送給T、B細胞，引發免疫應答，進而發揮免疫清除效應。彌散淋巴組織是免疫應答的傳出淋巴區，漿細胞和致敏淋巴細胞通過歸巢機制遷移至彌散淋巴組織，抗體和致敏淋巴細胞在此發揮生物學功能

三、呼吸道黏膜免疫的效應因子——sIgA

黏膜免疫的一個重要特徵就是產生分泌型抗體IgA(secretory immunoglobulin A，slgA)，slgA是黏膜表而分泌量最多的免疫球蛋白，且不易被一般的蛋白酶破壞，為黏膜免疫系統的主要效應分子。

1 slgA的結構

slgA最早是20世紀60年代由Tomasi等首先發現存在於外分泌液中的一種抗體，主要存在於乳汁、胃腸液、呼吸道分泌液等外分泌液中。其分子結構由2個IgA單體，l條J鏈和1條分泌片(secretory piece，SC)組成。

1．1 IgA的型別

人類IgA分為兩種，即血清型IgA和分泌型IgA。血清型IgA主要存在於血清中，約佔血清總Ig的12％一20％，大多數為單聚體，主要由腸繫膜淋巴組織中的漿細胞產生。與血清型IgA不同，分泌型IgA(sIgA)大多為二聚體結構(也有三聚體或四聚體結構)，主要位於乳汁(初乳中含量最高)、唾液、淚液中。人體外分泌液中的slgA主要以二聚體和高分子量的形式存在，正是sIgA的這種特異性多價結構，能夠使病原體聚集、固定並最終在黏膜表面被中和，這也解釋了為什麼slgA對抗原的親和力遠遠大於單體IgA。

1．2 分泌片SC的結構與功能

分泌成分(secretory component，SC)又稱分泌片(secretory piece)是多聚免疫球蛋白受體(plgR)的胞外段部分，由黏膜上皮細胞及外分泌腺上皮細胞合成。分泌片(sC)的分子量為79．6 kDa，包含5個免疫球蛋白可變區(D1一D5)，每個可變區都含有100到110個殘基，共連有42個非結構化的氨基酸。

SC分子中包含有各種多聚糖鏈，有七個N一糖基化位點，這些糖基化位點約佔SC總分子量的22％。多聚糖鏈具有細菌複合物潛在的結合位點，研究發現SC能夠結合致病性大腸桿菌，抑制其在HEp一2細胞中的傳染性，此作用與SC含有的糖鏈呈劑量依賴性。SC在分泌液中也存在一種遊離態的形式，與固定SC相似，遊離態的SC可以直接參與機體的非特異性免疫防禦，抑制病源微生物對黏膜表面的黏附。

SC主要的功能是保護slgA和介導細胞內多聚免疫球蛋白的轉運。SC能守衛上皮細胞免遭微生物的入侵，保護slgA，使之不受環境中酶的破壞。其作用機制可能為：slgA的分泌片高度穩定，其多糖側鏈具有防止蛋白酶降解的作用，分泌片對抗體分子的包裹使整個抗體分子變得十分穩定。此外，由於每分子slgA的轉運都需要消耗一分子的SC，要使slgA分泌至黏膜表面並形成隔離保護層，調節SC的表達在黏膜免疫保護作用方面有重要意義。

1．3 J一鏈的結構

J一鏈是一個相對保守，15—16Kd的多肽鏈(含137個氨基酸)，在抗體生成、細胞分泌抗體過程中結合到多聚體IgA或多聚體IgM的半胱氨酸殘基上。J一鏈是由B細胞產生，但並非所有B細胞都產生J鏈。J鏈的表達侷限於黏膜固有層，遊離的J鏈並未在細胞外發現，僅僅作為多聚體免疫球蛋白複合物的一部分，這就表明J鏈對IgA的分泌以及聚合有很重要的作用。Johansen等發現，J鏈對於保持與SC的親和力有著重要的作用。因此說J鏈是SC結合IgA的重要媒介。

2 slgA的合成與分泌

接觸到黏膜表面的病原微生物和抗原，首先被專門的抗原識別細胞(M細胞)識別， M細胞內陷形成一個口袋形狀，將識別過的病原微生物和抗原攝入到M細胞的”口袋”內，傳遞給抗原提呈細胞(APCs)。APCs將這些抗原分解成抗原碎片，同時啟用T輔助細胞產生細胞因子IL-4，IL-5，IL-6，IL-l0和轉化生長因子β(TGF-β)。在這些細胞因子的協助下，B細胞增生併發育為成熟的漿細胞，分泌多聚體免疫球蛋白A(polymeric immunoglobulin，plgA)。plgAs必須經過跨膜轉運穿過上皮細胞到達黏膜表面，才能發揮特異性保護作用。這一過程需要多聚體免疫球蛋白受體(polymeric immunoglobulin receptor，plgR)的參與。該受體位於黏膜上皮細胞的底外側，由上皮細胞產生。pIgA與plgR結合，形成pIgR-plgA複合物，上皮細胞胞吞該複合物，在跨膜轉運過程中，plgR發生裂解反應，plgR的細胞外部分裂解形成SC。pIgR—plgA複合物與SC結合，穿過黏膜上皮細胞到達黏膜表面，最終形成slgA。

3 介導sIgA分泌的主要細胞因子

調節sIgA的合成、分泌以及slgA介導的免疫應答都依賴於T細胞的輔助，主要是黏膜相關淋巴組織的T細胞和其分泌的細胞因子。根據產生細胞因子譜的不同，Th細胞分為Thl和Th2兩種型別，Thl細胞主要分泌IL-2、IFN-Y、TNF、TGF-B等細胞因子；Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等細胞因子。目前多數文獻報導較為一致的是，IL-4和TGF-13促進B細胞發生IgA型別轉換，從而增強sIgA的產生，Th2細胞因子IL-5、IL-6和IL—10也可以增強IgA分泌，促進IgA定向性B細胞的分裂。比較有意思的是IFN-Y對slgA的影啊，Austin等人認為IFN-Y通過拮抗IL-4抑制IgA抗體的分泌。Amin等則在HT-29單層細胞的體外實驗中發現，Thl型細胞因子IFN-y和Th2型細胞因子IL-4可促進IgA穿過腸道上皮增加IgA的跨膜轉運。究竟IFN-Y對sI酣的調節是正性作用，還是負性作用，有待於實驗進一步驗證。

4 slgA的生物學功能

呼吸道是機體與外界環境接觸最為密切的部位，而呼吸道黏膜覆蓋在整個呼吸道表面，成為機體抗病原微生物侵襲的第一道防線。sIgA作為黏膜免疫系統的效應分子在呼吸道黏膜抗感染中發揮關鍵作用，sIgA的主要功能包括：(1)阻止病原微生物的黏附：病原微生物引起感染的首要條件是其黏附在組織細胞上，進而生長繁殖，形成集落並在區域性定居，而sIgA能夠阻止病原微生物黏附於黏膜表面，保護黏膜不受損害。其機制可能是sIgA可通過空間構象凝集、捕獲黏膜層的病原體，並與之表面特異性結合位點結合，抑制他們的運動，使其喪失黏附能力。(2)中和細胞內病毒：通常情況下，抗體對細胞內的抗原幾乎不起作用，但是sIgA能抑制細胞內病毒的複製、轉錄及組裝。形成的slgA-病毒免疫複合物被plgR轉運到粘液腔內，經呼吸道纖毛運動或腸蠕動排除體外。(3)溶解細菌：血清型IgA及slgA均無直接殺菌作用， 但可啟用補體的C3旁路途徑，與溶菌酶、補體共同引起細菌溶解。(4)調理吞噬作用：sIgA一旦分泌到腸腔就會與黏液混合，形成一層保護膜包被在上皮表面， 它能直接與病原微生物或食物抗原形成抗原一抗體複合物，以便於巨噬細胞的吞噬和清除。國內外有關的報導很多，但是最近報導在體內多形核細胞和體外kupffer細胞實驗中清晰的證明，啟動吞噬作用的是血清型IgA而非SIgA。

5．sIgA在臨床中的應用

5.1 慢性結膜炎

劉鈞等檢測慢性眼結膜炎患者淚液SIgA和溶菌酶含量的變化，結果顯示，慢性眼結膜炎患者淚液SIgA水平在治療前非常顯著地高於正常人組，經抗生素和中醫中藥治療後2周，淚液水平已明顯下降，但與正常人組比較，差異仍有顯著性。提示慢性眼結膜炎患者淚液sIgA和溶菌酶含量的變化對臨床觀察預後有重要的價值。

5．2 口腔疾病研究

王統伍研究牙周病患者治療前後血清IL-6、ha-CRP和唾液sIgA水平的變化的關係，結果顯示，牙周病患者治療前血清IL-6、ha-CRP和唾液sIgA水平均高於正常人。此外，還證實了血清IL-6、ha-CRP水平和唾液sIgA水平呈正相關關係。血清IL-6、ha-CRP和唾液sIgA水平的測定，可以做為了解牙周病病情、觀察療效的重要的指標。與此研究結果相反，Akopian研究發現唾液sIgA水平低下將引起口腔慢性炎症及感染。

5．3 呼吸道感染疾病的研究

唾液中含有的抗感染物質主要是分泌型IgA(sIgA)。在多種呼吸道感染性疾病過程中，唾液slgA含量可有顯著的變化。顧濤研究表明，慢性支氣管炎患者唾液sIgA在治療前非常顯著地高於正常人組。可能是由於慢性支氣管炎患者在呼吸道受到病毒或細菌感染時，黏膜區域性產生免疫應答，sIgA的合成和分泌增加，從而發揮區域性免疫作用。陸婉秋研究兒童支氣管哮喘與唾液中slgA相關性，發現健康兒童唾液中sIgA含量水平明顯高於哮喘初診及治療組，提示健康兒童黏膜免疫功能強於哮喘初診及治療組，哮喘兒童存在黏膜免疫功能低下。因此，通過測定唾液slgA的含量不僅可以瞭解患者黏膜區域性的免疫狀態，在某種程度上還有助於疾病的早期診斷。

5．4 泌尿生殖系統疾病研究

孫彬彬等探討測定陰道分泌物中slgA含量的對細菌性陰道病、滴蟲性陰道炎、混合感染的診斷價值。認為陰道分泌物中sIgA含量的測定，可作為細菌性陰道病、滴蟲性陰道炎、混合感染的輔助診斷措施或療效觀察手段之一。該研究結果與黃曉敏等實驗結果相同。比較符合國內外一些學者的報導，從而說明區域性黏膜免疫在病原菌感染中的作用和地位。

初次尿路感染患者的尿液中，其sIgA濃度較正常人尿液中的濃度高，在離體和在體的實驗研究都證明sIgA對預防反覆尿路感染的發生有較大的作用。劉傑等研究發現下尿路感染時尿液中slgA水平與非感染時尿液sIgA水平無明顯變化，而腎盂腎炎病人尿液中slgA水平明顯升高。該結果與David Greenwell報導一致，此研究提示slgA在上尿道和下尿道分泌有明顯不同，這種差異是由於上尿路感染時分泌slgA能力增強，抑制細菌的粘附，而下尿路不產生slgA所致。因而測定尿中slgA在上尿道感染和下尿道感染的臨床定位診斷有很重要的意義。

5．5 slgA與疫苗

迄今為止，大多數疫苗都是通過注射來刺激全身免疫系統產生血清型抗體對抗引起疾病的病原體。與注射疫苗相比，口服疫苗使用比較方便，也避免了注射器可能帶來的疾病傳染。隨著基因工程的飛速發展和植物轉化技術的完善，利用植物生物反應器可生產方便、廉價、有效、不需要純化就可直介面服的疫苗口引，即通過抗原蛋白基因在植物可食部位的表達，直接食用後激發人體黏膜免疫系統產生抗體，預防疾病。

霍亂弧菌是人類霍亂的病原體，而霍亂毒素(cholera toxin，CT)是霍亂弧菌的重要致病因子，是已知致腹瀉腸毒素中毒性最強的腸毒素。霍亂的保護性免疫作用研究表明，免疫後全身或區域性產生的抗體IgG和IgM雖有作用，但不是主要的，通過腸道黏膜區域性產生並分泌到腸道黏膜表面的抗體sIgA在對抗CT方面，發揮最重要的保護作用。霍亂毒素B亞基(CT-B)不具備毒性，不能導致腹瀉，同時保留強免疫原性及佐劑活性，因此，CT—B被認為是研製霍亂疫苗的重要候選抗原。Arakawa等進行了轉基因以植物口服疫苗的小鼠實驗，他們用表達了霍亂弧菌B亞基的生馬鈴薯喂小鼠，結果刺激小鼠產生血清型抗體IgG和slgA，保護小鼠不受霍亂毒素的影響。

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