我們都知道，運動有益健康。
然而，運動為何對心肝肺等眾多器官都有好處，目前仍知之甚少。
近日，由史丹佛大學醫學院Jonathan Z. Long博士領銜的研究團隊，在著名期刊《細胞·代謝》發表一項重要研究成果[1]。
在小鼠運動之後，深入研究了小鼠10個組織21種細胞蛋白分泌情況，確定了超過200種細胞-蛋白組合，其中絕大部分都是之前沒有發現的。由此可見我們之前對運動有益健康的認知，可能真是冰山一角。
值得注意的是，他們發現對運動反應最劇烈的是定位於多種組織器官的Pdgfra陽性細胞（肺、脂肪、肌肉、腸道、腎臟和大腦中均存在）。這一發現也提示，之前研究運動有益健康只盯著肌肉、肝臟和脂肪是遠遠不夠的。
此外，他們還深入研究了運動後肝臟分泌的羧酸酯酶，發現這個蛋白的分泌形式有抗肥胖、抗糖尿病和提高運動能力的功能。
論文首頁截圖
近年來，科學家為了找到運動有益健康的關鍵分子，那真是做了不少研究。
例如，有研究發現運動後肌肉釋放纖維連線蛋白，促進肝臟自噬改善代謝[2]；運動產生鳶尾素促進白色脂肪棕色化，燃燒產熱[3]，以及減少骨丟失[4]，改善認知[5]；運動後脂肪細胞釋放的脂肪因子TGF-β2，能促進多種組織吸收葡糖糖[6]；運動後肝臟合成的Gpld1酶，會促進海馬神經元的再生[7]等等。這篇文章開頭的“運動”標籤裡面彙總了相關的文章，感興趣的朋友可以去看看。
不難發現，上面介紹的文章都是圍繞某個特定組織器官產生的特定分子，缺少系統性研究。不過也有一個例外。三年前，史丹佛大學醫學院Michael P. Snyder團隊，從蛋白組學、代謝組學、脂質組學和轉錄組學層面，分析了志願者在跑步機上運動約8-12分鐘之後近18000個分子的變化[8]。由於是人體研究，Snyder團隊沒辦法搞清楚發生變化的分子都來自哪些組織器官或者細胞。
或許是為了進一步填補上這個空白，Michael P. Snyder團隊這次也參與了Long博士領銜的這個研究。
Jonathan Z. Long（左）和Michael P. Snyder（圖源：史丹佛大學官網）
這個研究做起來真的沒那麼容易。
為了搞清楚分泌蛋白和不同組織器官細胞的對應關係，Long博士團隊構建了21種小鼠模型。透過讓靶基因在不同組織/細胞中的特異性表達，他們就可以捕捉到不同細胞分泌蛋白的變化情況。
每種小鼠模型各6只雄鼠，運動組和不運動組各3只。運動組小鼠的運動週期為1周，每天1小時。
研究過程示意圖
總的來看，Long博士團隊在兩組小鼠中總共發現了1272個獨特的細胞型別-蛋白質對。隨後他們將運動組小鼠和不運動組小鼠的細胞型別-蛋白質對做了比較，發現運動改變了其中256個細胞型別-蛋白質對，涉及181種蛋白（有些表達上調，有些表達下調），其中很多之前都沒有被報導過。
從細胞的層面來說，在所有細胞型別分泌蛋白水平都受運動的影響，受影響蛋白的平均數為12，中位數為10，變化範圍是1-44，運動的影響可見一斑。
不同細胞型別分泌蛋白受影響情況
一開始，就有兩個蛋白引起了Long博士團隊的注意——CES2A和CES2C，它倆都是羧酸酯酶，運動後分泌量增加了3倍。CES2這類羧酸酯酶之前被認為是肝臟的內質網常駐蛋白，在細胞內發揮作用。但是他們的研究卻發現，CES2也會以運動依賴的方式被肝臟釋放出來。至於CES2A和CES2C的功能及作用機制，我們們放在後面再講。
除了這倆羧酸酯酶之外，引起Long博士團隊注意的另一個分泌蛋白是TIMP3。這個蛋白是Pdgfra陽性細胞分泌的，運動後分泌量飆升了17倍。雖然之前有很多研究發現它與肌肉生成、產熱/代謝、血管重塑和動脈粥樣硬化有關，但是這還是第一次發現它以運動依賴的方式從Pdgfra陽性細胞分泌出來。
運動對CES2A和CES2C以及TIMP3分泌量的影響
接下來，Long博士團隊重點研究了分泌蛋白變化最劇烈的Pdgfra陽性細胞。
之前很多研究表明，Pdgfra陽性細胞可能是成纖維細胞、間充質幹細胞或祖細胞/前驅細胞。於是，他們研究了Pdgfra陽性細胞在小鼠體內的組織定位，發現它分散在肺、脂肪組織（腹股溝和棕色）、肌肉、腸道、腎臟和大腦之中。Pdgfra陽性細胞分泌蛋白受運動的影響情況如下圖所示。
運動對Pdgfra陽性細胞分泌蛋白的影響（左邊下調，右邊上調）
還有兩個有趣的發現是，運動對Pdgfra陽性細胞分泌蛋白的影響依賴於運動訓練的頻率，而且還有性別差異。這也暗示，不同的運動頻率，給身體帶來的好處可能是不一樣的。
在研究的最後，Long博士團隊以羧酸酯酶CES2A和CES2C為例，證實肝臟分泌這倆蛋白的水平增加確實是對1周運動的反應。此外，他們還揭示了背後的機制，運動產生的乳酸進入肝細胞，促進了羧酸酯酶的產生。
運動調解羧酸酯酶CES2分泌的潛在機制示意圖
近年來，已經有研究發現CES2在肝臟的過表達可以抗肥胖、抗脂肪變性和抗糖尿病，但是由於CES2之前被認為定位於細胞裡的內質網，因此並沒有發現它可能是透過分泌到細胞外發揮作用。Long博士團隊證實，確實是分泌到細胞外的CES2發揮上述功能。
此外，他們還發現CES2A和CES2C抗肥胖的作用機制也存在差異。過表達CES2A可以提高小鼠的跑步速度和耐力，而CES2C則沒有這個功能。不過，過表達CES2C帶來的代謝益處與運動有疊加效應，而過表達CES2A則沒有這個疊加效應。從二者對下游的影響來看，CES2C的抗肥胖作用與誘導迴圈脂質種類的改變有關，而CES2A則無關。
也就是說，CES2A和CES2C是透過不同的機制在發揮抗肥胖作用。
總的來說，Long博士團隊繪製的這個泛器官細胞型別特異性分泌蛋白圖譜，詳盡地揭示了運動對不同組織器官存在深刻的影響，而且這種影響具有細胞型別特異性和雙向性。Pdgfra陽性細胞作為對運動反應最劇烈的細胞型別，以後或許會成為研究重點。
此外，由於運動頻率也會影響分泌蛋白的變化水平，因此，未來可以研究不同的運動模式對分泌蛋白的影響，或許可以據此開發出個性化的運動方案，更好地滿足鍛鍊者的需求。
參考文獻：
[1].Wei W, Riley NM, Lyu X, et al. Organism-wide, cell-type-specific secretome mapping of exercise training in mice. Cell Metab. 2023;S1550-4131(23)00138-9. doi:10.1016/j.cmet.2023.04.011
[2].Kuramoto K, Liang H, Hong JH, He C. Exercise-activated hepatic autophagy via the FN1-α5β1 integrin pathway drives metabolic benefits of exercise. Cell Metab. 2023;35(4):620-632.e5. doi:10.1016/j.cmet.2023.01.011
[3].Boström P, Wu J, Jedrychowski MP, et al. A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature. 2012;481(7382):463-468. doi:10.1038/nature10777
[4].Kim H, Wrann CD, Jedrychowski M, et al. Irisin Mediates Effects on Bone and Fat via αV Integrin Receptors. Cell. 2018;175(7):1756-1768.e17. doi:10.1016/j.cell.2018.10.025
[5].Islam MR, Valaris S, Young MF, et al. Exercise hormone irisin is a critical regulator of cognitive function. Nat Metab. 2021;3(8):1058-1070. doi:10.1038/s42255-021-00438-z
[6].Takahashi H, Alves CRR, Stanford KI, et al. TGF-β2 is an exercise-induced adipokine that regulates glucose and fatty acid metabolism. Nat Metab. 2019;1(2):291-303. doi:10.1038/s42255-018-0030-7
[7].Horowitz AM, Fan X, Bieri G, et al. Blood factors transfer beneficial effects of exercise on neurogenesis and cognition to the aged brain. Science. 2020;369(6500):167-173. doi:10.1126/science.aaw2622
[8].Contrepois K, Wu S, Moneghetti KJ, et al. Molecular Choreography of Acute Exercise. Cell. 2020;181(5):1112-1130.e16. doi:10.1016/j.cell.2020.04.043
來自： 奇點網