一說起餓死癌細胞，大家腦子裡可能都有個被餓得氣息奄奄的癌細胞形象。

然而，實際上，對於癌細胞如何感知到葡萄糖水平降低，然後死亡，目前仍知之甚少。

今天，由廈門大學生命科學學院林聖彩領銜的研究團隊，在著名期刊《細胞研究》發表了一項重要研究成果，首次揭示了細胞感知葡萄糖變化，進而影響細胞命運的分子機制[1]。

他們的研究發現，低水平的葡萄糖會導致糖酵解產生的3-磷酸甘油酸（3-PGA）減少，進而促進三磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）與p53蛋白等分子結合，導致p53蛋白的第46位氨基酸被磷酸化，使p53獲得促進細胞凋亡的功能，最終導致癌細胞的凋亡。

簡單來說，PHGDH透過識別3-PGA水平的變化，感知到了葡萄糖水平的變化，進而將訊號傳遞給p53蛋白，決定癌細胞的生死。他們還認為，這個研究發現的新機制，可能在癌症發生的早期等時間段，發揮清除癌細胞的功能。

這一新發現的機制可能也是熱量限制能防癌的原因。所以啊，保持飢餓感也是一件好事兒。

論文首頁截圖

有大量的基礎研究發現熱量限制可以抑制腫瘤的生長。

還有一些研究將葡萄糖水平的變化，與腫瘤細胞中p53蛋白的水平和活性聯絡了起來。例如，葡萄糖限制會導致p53的水平升高和啟用[2,3]。

從p53啟用的角度來說，第15和20位絲氨酸被磷酸化之後，會維持p53的穩定性，進而導致細胞週期停滯，腫瘤生長停止[4]。這也是熱量限制抑制腫瘤生長的原因之一。

不過，p53還有一個更強勁的抗癌功能，那就是誘導細胞凋亡。啟用這一功能，需要磷酸化p53的第46位絲氨酸。然而，目前還不清楚葡萄糖及其糖酵解代謝產物，是否可以啟用p53的這一功能。

林聖彩團隊首先證實，5mM以下濃度的葡萄糖確實會導致p53第46位絲氨酸的磷酸化特異性增加。

既然如此，那究竟是葡萄糖自身，還是其代謝產物影響了p53第46位絲氨酸的磷酸化呢？

他們圍繞糖酵解通路展開了地毯式排查，最後確定不是葡萄糖，而是其代謝產物3-磷酸甘油酸（3-PGA）在調節p53第46位絲氨酸的磷酸化。

糖酵解路徑

接下來的問題是：究竟是誰透過3-PGA感知到了血糖的變化，最終調節了p53第46位絲氨酸的磷酸化。

三磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）從免疫共沉澱實驗中脫穎而出。後續實驗證實，PHGDH不僅能與3-PGA結合，而且還能與p53蛋白髮生直接的相互作用。

更重要的是，低葡萄糖水平會增強PHGDH與p53的相互作用，而加入3-PGA後，PHGDH與p53的相互作用就會被抑制。

不過，需要注意的是，PHGDH作為一種酶，具有催化活性，是催化3-PGA合成絲氨酸的關鍵酶。因此，要搞清楚究竟是PHGDH的結合能力，還是它的催化能力在影響p53的磷酸化。

於是，林聖彩團隊構建了PHGDH的多種突變體，有的只具有結合能力而失去催化能力，有的則完全失去結合能力。實驗結果顯示，作為3-PGA的直接感受器，PHGDH將低葡萄糖訊號傳遞給p53只需要其結合能力，而與催化活性無關。

這一發現與之前的認知相反。之前有研究認為，PHGDH透過其催化作用，促進絲氨酸的合成，進而促進腫瘤的生長[5,6]。而這個研究發現，PHGDH的結合功能可以透過p53調節腫瘤的生長。

隨著認知被重新整理而來的，是PHGDH與3-PGA的結合究竟如何影響了p53第46位絲氨酸的磷酸化。

就在此時，林聖彩團隊的注意力落在了20年前的一個研究上。

2004年，他們發現，紫外線誘導的DNA損傷，會導致乙醯轉移酶TIP60和激酶HIPK2結合到支架蛋白AXIN上，它們仨再與p53結合，形成一個複合物（AXIN-TIP60-HIPK2-p53），由HIPK2完成對p53第46位絲氨酸的磷酸化[7]。

那麼，由PHGDH感知葡萄糖變化引起的p53磷酸化，會在此處與紫外損傷引起的p53磷酸化匯合麼？

實驗資料表明，二者確實匯合了。

在低葡萄糖水平下，細胞中的TIP60、HIPK2和AXIN水平都上升了。無論是破壞AXIN還是HIPK2，低葡萄糖水平都不能提高p53第46位絲氨酸的磷酸化水平。

在後續的研究中，林聖彩團隊很快就發現，PHGDH與3-PGA的結合會阻止PHGDH與AXIN的結合，進而抑制了AXIN-TIP60-HIPK2-p53的形成，阻止p53第46位絲氨酸被磷酸化；而在葡萄糖水平較低的情況下，則相反。

至此，葡萄糖水平調節p53第46位絲氨酸的磷酸化水平，進而影響其調節細胞凋亡的機制就搞清楚了。

機制示意圖

在研究的最後，林聖彩團隊在肝癌小鼠模型中驗證了上述機制的存在。值得一提的是，在肝癌患者的腫瘤組織中，也可以觀察到3-PGA與p53第46位絲氨酸磷酸化水平之間的負相關性。

總的來說，林聖彩團隊的這個研究表明，生理性低血糖可自主啟動PHGDH-AXIN-TIP60-HIPK2-p53複合體的形成，導致p53第46位絲氨酸磷酸化水平增加，進而誘發細胞凋亡。

值得注意的是，已經有研究發現高血糖與肝癌發生有關[8]，而熱量限制飲食可以降低肝癌的發生風險[9]。這個發現在一定程度上也解釋了這些現象。

來自： 奇點網