僅僅兩個基因，蘊藏著多少訊息？

近日，一篇發表在《科學》期刊上的論文給出了答案——能夠幫助我們一舉端下腫瘤內部龐大的情報網！

路德維希癌症研究所的Mikael J. Pittet和他的同事們發現，CXCL9和SPP1這一對基因在腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）中互斥表達，表達CXCL9或SPP1的TAMs細胞分別表現為抗腫瘤或促腫瘤活性。

有趣的是，僅從TAMs細胞上的CXCL9與SPP1表達比例這個資料中，我們不光可以讀取到TAMs細胞的活性，甚至可以瞭解到腫瘤中其它型別細胞的基因表達模式、丰度，以及患者接受免疫治療的預後[1]。

論文首頁截圖

腫瘤微環境是由多樣化的基質細胞、免疫細胞、腫瘤細胞共同構成的複雜生態系統，影響著癌症進展和治療效果。令人頭疼的是，每位患者的腫瘤微環境都具有獨特的特性，例如不同的免疫細胞丰度或表型，導致臨床預後的差異。

在這項研究中，Mikael J. Pittet等人試圖從單個細胞的基因表達情況，來刺探整個腫瘤微環境的全貌以及患者的預後。為此，他們利用單細胞RNA測序（scRNA-seq）技術，對來自51名頭頸鱗狀細胞癌患者的52個腫瘤組織樣本進行分析，以及細胞註釋。

結果發現，雖然腫瘤微環境中的細胞表型繁雜多樣，但大多與預後相關的資訊都是冗餘的，暗示很多免疫細胞在腫瘤中的作用可能是相似或互補的。相比而言，肥大細胞與腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）表現出獨立的預後效應（P=0.04；P=0.01）。

TAMs能夠給我們提供更精簡的有效資訊

進一步研究結果顯示，在任意狀態下的TAMs細胞中，CXCL9和SPP1這一對基因的表達“有你沒我”，呈拮抗且不同水平的表達。

其實，在多變的腫瘤微環境裡，不同的巨噬細胞表現出抗腫瘤和促腫瘤極性，兩個陣營的TAMs佔比時常發生著變動。以往我們根據標記物ITGAX、CD80或CD163、MRC1的表達情況來區分這些TAMs，分別為具有抗腫瘤效應的M1型和促腫瘤效應的M2型TAMs。

但是這次，Mikael J. Pittet等發現，相比於之前所用的那套老標準，CXCL9和SPP1基因的表達更能體現TAMs的極性，幫助我們看清TAMs究竟是在給哪一頭出力。

分析結果顯示，表達CXCL9的TAMs為抗腫瘤活性，表達SPP1的TAMs為促腫瘤活性。TAMs細胞的CXCL9與SPP1表達比例高（CShi），與頭頸鱗狀細胞癌患者接受免疫治療更好的預後顯著相關，CXCL9和SPP1表達比例低（CSlo）則相反；而M1型或M2型TAMs的水平，與同一名患者的不同預後無明顯關聯。

CXCL9和SPP1基因調控TAMs極性

出乎意料的是，我們不僅能夠根據TAMs細胞的CXCL9與SPP1表達比例，獲知TAMs的情報，還能得知腫瘤微環境中其它型別細胞的戰況。

簡單來說，腫瘤微環境中幾乎各種型別細胞的基因表達模式，與TAMs細胞的CXCL9或SPP1表達情況相協調。

例如，腫瘤細胞、成纖維細胞、內皮細胞、樹突狀細胞等也有表達較低水平的CXCL9或SPP1。對於TAMs細胞中CXCL9或SPP1表達水平較高的頭頸鱗狀細胞癌患者來說，腫瘤裡其它細胞中的CXCL9或SPP1表達水平也較高。

更重要的是，在CShi腫瘤裡，浸潤有更多的B細胞、T細胞、樹突狀細胞，且多種型別免疫細胞中的抗腫瘤以及免疫調節相關的訊號通路（如JAK-STAT等）表達上調。與之相對，CSlo腫瘤具有與腫瘤生長相關的基因表達特徵，新血管生成、缺氧環境適應、代謝調控等相關通路上調。

也就是說，腫瘤微環境裡各類細胞的抗腫瘤或促腫瘤活性與TAMs細胞的極性一致。

CS與腫瘤裡其它細胞的基因表達模式相關

另外，研究者們找到了TAMs細胞劃分陣營的方式。

他們觀察到，在頭頸鱗狀細胞癌腫瘤微環境裡，CXCL9+和SPP1+TAMs細胞的空間分佈有所差異，而且CXCL9+或SPP1+腫瘤細胞常常挨著CXCL9+或SPP1+TAMs細胞。對此進行分析發現，IFN-γ因子和缺氧條件分別誘導細胞表達CXCL9和SPP1基因，從而刺激TAMs分化為CXCL9+表型或SPP1+表型。

最後，基於癌症基因組圖譜專案（TCGA）中超過10000名患者的資料，以及其它獨立的癌症患者佇列研究資料，研究者們驗證了TAMs細胞的CXCL9與SPP1表達比例用於預測患者預後時的效果。

結果顯示，除了上述的頭頸鱗狀細胞癌，TAMs細胞的CXCL9與SPP1表達比例與肝癌、卵巢癌、宮頸癌、膀胱癌等多種型別癌症患者的整體生存率密切相關，而且與腫瘤微環境中抗腫瘤免疫細胞的丰度、各種型別細胞的關鍵基因表達模式顯著相關。

在多種癌症型別腫瘤微環境裡，CS與各型別細胞的基因表達情況、丰度相關

總體來說，這項研究結果表明，儘管腫瘤微環境非常複雜，但確實由一套明確的規則所控制。TAMs細胞的CXCL9與SPP1表達比例，可以說是一把簡單而關鍵的放大鏡，能夠幫助我們去閱讀腫瘤微環境的規則手冊，而不用在冗餘的內容中進行挑揀。

“只要觀察巨噬細胞中這兩個基因的表達比例，你就可以推斷出腫瘤細胞、內皮細胞、成纖維細胞——凡是你能想到的細胞的分子活性。”Mikael J. Pittet等人表示，“這種驚人的一致性意味著腫瘤並不是一個混亂的地方，腫瘤微環境內所有細胞的狀態都是協調的。這些資訊對於制定癌症精準治療策略非常有用。”[2]

來自： 奇點網