愛滋病的治療，又取得突破性進展。
近日，由美國威爾康奈爾醫學院Jingmei Hsu等領銜的研究團隊，在頂級期刊《細胞》上報導了全球第一例，接受CCR5Δ32/Δ32幹細胞移植後愛滋病得到緩解的混血女性病例（“紐約病人”）[1]。
這也是繼“柏林病人”[2]、“倫敦病人”[3,4]和“杜塞爾多夫病人”[5]之後，全球第4例以研究論文形式報導的幹細胞移植緩解HIV-1感染的病例。
值得一提的是，與前三位治癒者採用的成人骨髓造血幹細胞移植不同，“紐約病人”移植的幹細胞來自於臍帶血，這也是臍帶血幹細胞首次成功幫助愛滋病患者擺脫HIV-1。
由於在全球範圍內臍帶儲存相對較多，且更容易配型，因此這一新方法有望讓更多的HIV-1感染者獲益。
論文首頁截圖
統計資料顯示，在2021年，全球有約3840萬HIV-1感染者（PLWH），65萬人死於艾滋相關的疾病[6]。
一直以來，感染HIV-1被視為不能治癒的疾病，因為HIV-1潛伏在長壽的、靜止的記憶CD4陽性T細胞中[7]。抗逆轉錄病毒治療（ART）一旦停止，潛伏的病毒就會伺機而動，因此HIV-1感染者必須終身接受治療。
近年來，科學家發現CD4陽性T細胞表面的CCR5是HIV-1入侵的關鍵受體，而且攜帶CCR5Δ32/Δ32功能缺失突變的人，對HIV-1有天然的抵抗力。
“柏林病人”、“倫敦病人”和“杜塞爾多夫病人”的案例表明，給因其他疾病需要移植造血幹細胞的HIV-1感染者移植CCR5Δ32/Δ32幹細胞，可以根除感染者體內的HIV-1潛伏儲藏庫，讓患者對HIV-1產生免疫力，最終實現疾病的緩解甚至實現臨床治癒[8]。
幹細胞移植治療HIV-1感染示意圖[9]
遺憾的是，基因型為CCR5Δ32/Δ32的人非常少，而且鮮有捐獻登記機構給成人幹細胞捐獻者進行這種突變的檢測，再加上配型成功的機率也不高，因此CCR5Δ32/Δ32成人幹細胞移植非常罕見。
Hsu等領銜的這個臨床研究，將臍帶血幹細胞作為突破口。因為與成人造血幹細胞相比，臍帶血幹細胞對配型的要求更低，而且出現移植物抗宿主病的風險也較低。因此，對於不同種族的HIV-1感染者來說，臍帶血可能是一種更好的供體幹細胞。
在介紹患者治療過程之前，有必要介紹下國際母嬰青少年愛滋病臨床試驗網路（IMPAACT） P1107研究[10]。這是一項觀察性臨床試驗，研究物件是年齡大於12個月、且因基礎疾病（血液惡性腫瘤等）需要接受異體幹細胞移植治療的HIV-1感染者。研究使用的CCR5Δ32/Δ32臍帶血幹細胞來自於臍帶血庫StemCyte。
左：Koen Van Besien，中：Jingmei Hsu，右：Marshall Glesby（圖源：威爾康奈爾醫學院）
在Hsu團隊報告研究結果時，有兩位感染者參與了P1107研究。他們都接受了CCR5Δ32/Δ32臍帶血幹細胞移植，不過其中的中年男性感染者因基礎疾病霍奇金淋巴瘤復發死亡，剩下的那名女性HIV-1感染者就是“紐約病人”。
這名女性患者自認為是混血兒，由於血漿病毒載量高於臨床檢測定量上限（>1000000複製/毫升），被診斷為急性HIV-1感染。在接受抗逆轉錄病毒治療的5個月後，她的血漿病毒載量降低到定量下限以下（<20複製/毫升）。
在確診HIV-1感染的四年後，她又被診斷患有急性髓細胞性白血病（AML），因此她入組了P1107研究。Hsu和她的同事從StemCyte的資料庫中，幫她確定了一個5/8 HLA匹配的CCR5Δ32/Δ32臍帶血單位。此外，研究人員還幫助“紐約病人”匹配了具有野生型CCR5等位基因的成年親屬供體，以實施單倍體造血幹細胞移植，促進臍帶血幹細胞移植的成功。
在2017年，“紐約病人”移植了從親屬外周血採集的CD34陽性細胞（造血幹/祖細胞），然後移植了CCR5Δ32/Δ32臍帶血幹細胞。移植後2周，她血液中82%的淋巴細胞（CD3陽性）和98%的髓系細胞（CD33陽性）來自單倍體成人捐贈者；不過，到14周時，她血液中的淋巴細胞和髓系細胞就變成全部來自於CCR5Δ32/Δ32臍帶血幹細胞了。
移植後患者血液免疫細胞的動態變化
在移植後6個月，B細胞（CD19陽性）恢復到正常水平；到13個月，CD4和CD8陽性T細胞亞群和自然殺傷（NK）細胞（CD16/56陽性）恢復到正常水平，並一直保持正常。
經過研究討論，“紐約病人”選擇在移植後30個月中斷抗逆轉錄病毒治療方案，以評估HIV-1緩解和治癒的可能性。不過，由於新冠病毒大流行，研究人員擔心不能及時監測HIV-1的動態，因此第一次抗逆轉錄病毒治療中斷只持續了13天。在移植後37個月，抗逆轉錄病毒治療再次中斷，在此後的18個月裡，無法在患者體內檢測到HIV-1 RNA。
因此，Hsu和她的同事認為，這一結果預示著HIV-1的緩解，以及這名患者有可能是被治癒了。
“紐約病人”的確診、治療和監測的全過程
需要指出的是，Hsu團隊沒有分析“紐約病人”的組織中是否還存HIV-1潛伏儲藏庫；然而，之前的一項研究發現，儘管血液的供體嵌合度為100%，但宿主來源的T細胞仍可在皮膚和組織中持續存在[11]，因此很難評估這名患者終身緩解（治癒）的機率。
不過，這名患者的持續HIV-1緩解，仍意味著她有較大的治癒機率。雖然算上“紐約病人”之後，已經有4個HIV長期緩解的研究成果以論文的形式釋出，但是異體幹細胞移植仍然是一個複雜的過程，而且有復發和致命併發症的風險，因此目前應該只考慮給那些因患有其他威脅生命的疾病而需要移植的HIV-1感染者實施。
這個研究最大的意義在於，它證實了臍帶血幹細胞的治療價值，意味著CCR5Δ32/Δ32臍帶血幹細胞療法有可能給更多的HIV-1感染者帶來治癒的希望。Hsu團隊建議，全球的臍帶血幹細胞庫都應積極篩查供體庫中的這種突變的存在情況，因為這有可能會帶來更多的治癒。
參考文獻：
[1].Hsu J, Van Besien K, Glesby MJ, et al. HIV-1 remission and possible cure in a woman after haplo-cord blood transplant. Cell. 2023;186(6):1115-1126.e8. doi:10.1016/j.cell.2023.02.030
[2].Hütter G, Nowak D, Mossner M, et al. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. N Engl J Med. 2009;360(7):692-698. doi:10.1056/NEJMoa0802905
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[4].Gupta RK, Peppa D, Hill AL, et al. Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report. Lancet HIV. 2020;7(5):e340-e347. doi:10.1016/S2352-3018(20)30069-2
[5].Jensen BO, Knops E, Cords L, et al. In-depth virological and immunological characterization of HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Nat Med. 2023;29(3):583-587. doi:10.1038/s41591-023-02213-x
[6].https://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/UNAIDS_FactSheet_en.pdf
[7].Chun TW, Carruth L, Finzi D, et al. Quantification of latent tissue reservoirs and total body viral load in HIV-1 infection. Nature. 1997;387(6629):183-188. doi:10.1038/387183a0
[8].Ambinder RF, Capoferri AA, Durand CM. Haemopoietic cell transplantation in patients living with HIV. Lancet HIV. 2020;7(9):e652-e660. doi:10.1016/S2352-3018(20)30117-X
[9].Henrich TJ. Second example reported of a stem-cell transplant in the clinic leading to HIV remission. Nature. 2019;568(7751):175-176. doi:10.1038/d41586-019-00989-y
[10].https://www.impaactnetwork.org/
[11].Divito SJ, Aasebø AT, Matos TR, et al. Peripheral host T cells survive hematopoietic stem cell transplantation and promote graft-versus-host disease. J Clin Invest. 2020;130(9):4624-4636. doi:10.1172/JCI129965
來自： 奇點網