這幾年，免疫治療可是太火了，說起PD-1/L1這條經典通路，你以為我又要叨叨哪個癌？
不！今天我們來聊聊它和神經！
近期，《神經元》雜誌發表的一篇論文為我們帶來了PD-1/L-1軸在調節免疫之外的功能。科學家們發現，PD-1/L1竟還具有調節神經元活動的功能，海馬神經元中缺乏PD-1表達的小鼠學習和記憶能力大幅度增強，腦內給藥抗PD-1抗體可以提升小鼠學習和記憶能力、讓小鼠變“聰明”！
或許將來，抗PD-1/L1能夠以增強記憶的神經療法的身份再次進入我們的視野！
論文題圖
說起PD-1/L1這對老朋友，大家對它們的免疫功能肯定不陌生，不過其實，PD-1在中樞和外周神經系統中也有著積極的作用。
曾有研究發現，在阿爾茨海默病小鼠中，系統性的抗PD-1治療能夠透過招募外周巨噬細胞進入中樞，來促進大腦澱粉樣蛋白斑塊的清除並改善記憶力。
而在免疫細胞之外，有研究發現背根神經節和脊髓神經元也表達PD-1蛋白，且PD-1缺陷小鼠會表現出傷害感覺神經元的高興奮性、疼痛超敏和受損的嗎啡鎮痛效應。這說明PD-1啟用能直接抑制神經元活動。
同時，大腦皮質和丘腦中也有PD-1表達，這又會給神經功能帶來什麼影響呢？
海馬是大腦中學習和記憶的中樞，研究者懷疑PD-1的存在會對此產生影響。研究者們對比了野生型小鼠和PD-1敲除小鼠識別新物體的能力，發現敲除小鼠會花更多時間探索新物體並達到更高的識別指數。莫里斯水迷宮實驗結果也顯示，敲除小鼠到達平臺的時間更短。
使用抗PD-1抗體抑制小鼠中樞PD-1，實驗結果也是類似的。
這說明，抑制PD-1之後，小鼠的學習和記憶能力確實增加了！
敲除PD-1可增強小鼠在認知實驗中的表現
在體外使用電流鉗測試發現，相較野生型小鼠的神經元，敲除小鼠的CA1椎體神經元的靜息膜電位顯著升高，動作電位也有增加，說明PD-1的存在抑制了神經元的興奮性。
研究者還發現，敲除小鼠腦切片的CA1神經元自發性微型興奮性突觸後電流頻率和幅度增加，在高頻刺激後，腦部切片的長時程增強（LTP）效應顯著增強了。長時程增強是學習和記憶的重要突觸機制。PD-1缺失還導致樹突棘密度增加。
這些結果表明，海馬神經元突觸傳遞、LTP和突觸發生可能是小鼠學習和記憶能力增強的原因。
進一步研究發現，抑制PD-1透過背角神經元SHP介導細胞外訊號調節激酶ERK超磷酸化，並隨後影響鉀離子通道Kv4.2和NMDA受體、AMPA受體，增強神經元興奮性和突觸可塑性。
機制
研究者還在創傷性腦損傷（TBI）模型中進行了實驗，創傷性腦損傷會導致顯著的認知能力下降。
在形成腦損傷後，小鼠海馬興奮性神經元中的PD-1表達顯著增加，小鼠表現出了運動能力的損傷和認知缺陷。敲除小鼠在腦損傷後顯然恢復更快，抗PD-1抗體治療也能夠改善小鼠的認知能力。
PD-1缺失能夠從TBI保護小鼠
PD-1一個巴掌拍不響，研究者們測量了小鼠/非人類靈長類動物/人類腦脊液、血清、血漿中PD-L1的水平，發現腦脊液中PD-L1水平都非常高，尤其是小鼠，能夠達到血清水平的12.9倍。
這些PD-L1可能來源於腦膜中的髓樣細胞、膠質細胞和神經元，釋放受神經元活動和疼痛的調節。
值得高興的是，研究者們針對人類神經元細胞進行了分析，發現同樣存在PD-1的廣泛表達，且作用與上述實驗結果類似。這意味著在人類中也很有可能透過PD-1/L1軸來調控神經功能。
來自： 奇點網