官方資料顯示，2022年末，我國60歲及以上人口達2.8億。去年9月，國家衛健委發文稱：“十四五”時期，我國將從輕度老齡化進入到中度老齡化。

「變老」是每個人都逃不開的話題，除了白髮皺紋、眼花耳背、體能下降等歲月痕跡，認知功能障礙也是衰老的重要表現，嚴重影響老年人的生存質量，也給家庭和社會帶來沉重的照護負擔。

為了奔向延長健康壽命、減輕醫療負擔、增強社會活力的美好願景，目前，“健康老齡化”理念受到廣泛推崇，各國科研人員也不斷為之努力。

近日，來自耶魯大學醫學院、美國加州大學舊金山分校等單位的研究人員，在Nature子刊Nature Aging上發表了一篇題為“Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates”的研究論文[1]，不但突破性發現了長壽因子klotho可增強老年恆河猴的認知能力，與此同時，令人震驚的是，較低劑量Klotho（10μg/kg）治療效果良好，出現了明顯的認知改善，而更高劑量的治療無效，為人類衰老相關認知障礙治療提供新的思路和希望！

https://doi.org/10.1038/s43587-023-00441-x

Klotho（KL）是一種長壽因子，被認為是參與哺乳動物衰老過程的基因，參與多個重要生理學功能功能，影響著胰島素和成纖維細胞生長因子（FGF）訊號、Wnt和n-甲基-d-天冬氨酸受體（NMDAR）功能。因其抑制衰老、延年益壽的功能，故以希臘命運女神克洛託的名字命名。

既往研究表明，小鼠中Klotho的全身性升高增加了突觸可塑性、認知能力及神經對衰老、阿爾茨海默病和帕金森病相關毒性的恢復能力[2]。但尚未對大腦遺傳、解剖和功能複雜性增加的動物模型——非人類靈長類動物（NHPs）進行研究，仍存在知識缺口。

恆河猴與人類有93%的系統發育相似性（小鼠70%），具有與人類相似的遺傳多樣性，並表現出複雜的高階認知功能。和人類一樣，恆河猴經歷了由年齡引起的認知能力下降和突觸變化，但沒有明顯的神經元損失，損害了包括海馬和前額葉皮質（PFC）在內的大腦區域。

隨著年齡的增長，PFC在工作記憶等執行功能中起作用，並且在恆河猴中顯示出年齡誘導的神經元放電缺陷、受調節的蛋白激酶C（PKC）活性、神經遞質平衡和結構衰退。

該研究的主要目標是測試恆河猴中是否存在一種Klotho劑量，能將血清中Klotho水平提高到人類生命週期的存在範圍，並在增強認知功能治療效果上與小鼠實驗相當。次要目標是在恆河猴中探索更高劑量的Klotho，以測試Klotho介導的認知益處是否可能是劑量依賴性的。

研究者首先合成了恆河猴來源的Klotho蛋白（96%同源於人類），並透過小鼠實驗驗證了其功能活性。使用的是α-klotho蛋白的迴圈激素形式，而不是跨膜形式。

測試了先前驗證可增加小鼠突觸和認知功能的Klotho劑量（10 μg/kg）的效果。與預期相同，小鼠外周給藥4小時後，恆河猴Klotho增強了突觸效能的長期增強（LTP），與此同時，Y迷宮中的工作記憶也有所提高。提示該劑量的恆河猴形式的Klotho蛋白在小鼠大腦中具有生物活性。血清Klotho水平方面，給藥4小時後，小鼠血清Klotho水平增加了約6倍。

 

圖：恆河猴klotho具有生物活性，可提高老年恆河猴血清klotho水平（來源：[1]）

在小鼠身上完成初步驗證後，在本次研究的主人公——恆河猴上的實驗正式拉開帷幕。大家可以猜一猜，經Klotho外周干預，在恆河猴身上是否會出現與小鼠類似的血清Klotho水平增加？

研究者給恆河猴外周注射了不同劑量的Klotho（0.4-30 μg/kg s.c.），發現10 μg/kg的治療劑量可顯著提高血清水平5倍，值得注意的是，在人類臍帶血中觀察到的血清Klotho水平比成人同樣高5倍，兩者幅度一致。

接下來，研究者探究了單次外周給藥10 μg/kg Klotho對老年恆河猴（平均年齡21.78歲，相當於人類年齡65歲）認知能力的影響。

認知測試使用空間延遲反應（SDR）進行，該任務評估工作記憶和空間記憶，包括正常記憶負荷（NML；更容易的任務）和高記憶體負載（HML；更艱鉅的任務）。

資料表明，10 μg/kg的Klotho增強了老年恆河猴的認知能力，這種效應在NML和HML的記憶測量中都持續了至少2周。

與NML相比，Klotho對HML的影響更大，這可能是因為HML是一項更困難、更敏感的任務，需要改進的動態範圍更大。

 

圖：恆河猴klotho增強老年恆河猴的認知能力（來源：[1]）

那麼，Klotho的劑量是不是越高越好呢？本研究中，高劑量的Klotho（20和30 μg/kg）並未增恆河猴認知能力。提示在人類認知能力增強治療的視窗期，可能需要更低、更“生理性”的激素水平。

關於這一發現，研究者認為，由於Klotho具有多效性作用，因此可以有趣地推測，其在低劑量下作用的特異性代表了一種平衡的、跨訊號系統的多模態效應，固有地有利於提高認知。高劑量的Klotho，超過人類一生中所經歷的劑量，可能會對訊號系統產生不同的影響，造成不再增強認知的失衡。

綜上所述，較低劑量的Klotho可以增強老年NHPs的認知能力，這表明外周治療或補充這種內源性物質可能對人類衰老有治療作用。期待有一天能見證該研究的臨床應用，讓更多被認知功能障礙困擾的老年人享受到健康幸福的晚年！

參考文獻：

[1] Castner SA, Gupta S, Wang D, et al. Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates. Nat Aging (2023).

[2] Dubal DB, Yokoyama JS, Zhu L, et al. Life extension factor klotho enhances cognition. Cell Rep. 2014 May 22;7(4):1065-76.

來自： 生物谷