隨著低卡食物的流行，代糖產品近年來受到大眾的追捧。三氯蔗糖（sucralose）就是一種新增到低卡食品中的代糖。從無糖蘇打飲料到糖果、冰淇淋、酸奶甚至牙膏，人們都能在成分表中找到它的蹤影。與其它人造代糖（如阿斯巴甜）不同，它是由真正的糖製成的。
1976年，英國泰萊糖業公司與倫敦大學透過化學過程調整蔗糖的化學結構，共同研製出比蔗糖甜600倍的三氯蔗糖！之後，泰萊公司與美國強生公司聯合創立了Splenda，三氯蔗糖自此變成商業化產品。不過，接踵而至的還有關於代糖安全性的擔憂：代糖對我們的健康有什麼影響呢？之前有研究將代糖與癌症聯絡到一起，不過缺乏確鑿的流行病學證據。而三氯蔗糖對身體的影響尚未完全被瞭解，儘管最近的研究表明它可以透過調節微生物組來影響人類健康。
近日，一項發表在Nature上的研究【1】讓人們對三氯蔗糖的生理影響有了進一步瞭解。這項由英國弗朗西斯克裡克研究所（Francis Crick Institute）的科學家們進行的研究表明，大量食用三氯蔗糖會降低小鼠T細胞的活性，而T細胞是免疫系統的重要組成部分。他們還發現，在患有T細胞介導的自身免疫性疾病的小鼠中，高劑量三氯蔗糖飲食有助於減輕過度活躍的T細胞引發的有害影響。這個發現意味著高劑量三氯蔗糖有望用於治療自身免疫疾病。
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05801-6 【1】
高劑量三氯蔗糖會損害 T 細胞增殖和分化
鑑於歐洲食品安全域性（EFSA）和美國食品藥品管理局（FDA）規定三氯蔗糖的每日可接受攝入量（ADI）分別為15mg/kg以及5mg/kg人體重量，研究人員給小鼠餵食相應劑量的三氯蔗糖。值得一提的是，人們簡單食用食物或飲料一般不會達到高劑量三氯蔗糖的攝入。因此，小鼠攝入的是高劑量三氯蔗糖。
為研究三氯蔗糖對免疫系統的影響，研究人員對小鼠的B細胞、巨噬細胞等多種免疫細胞進行了免疫應答測試均未有影響。為研究三氯蔗糖對T細胞免疫應答的影響，他們將T細胞植入功能性T細胞和B細胞缺失的Rag2基因敲除小鼠中，並測量了三氯蔗糖處理後供體T細胞的穩態擴張情況，發現CD8+ 和 CD4+ T 細胞在三氯蔗糖處理的小鼠中穩態增殖均顯著減緩。
圖注：三氯蔗糖影響 T 細胞增殖和分化【1】
三氯蔗糖損害T細胞受體（TCR）依賴性增殖
那麼，高劑量三氯蔗糖是如何抑制T細胞增殖的呢？
由於T 細胞可透過 TCR-CD3複合物被啟用，研究測試了三氯蔗糖是否對 TCR 依賴性增殖具有特異性。他們使用高濃度的 IL-2 誘導 TCR 非依賴性增殖，發現用這種方法誘導的 CD8+ T 細胞擴增並未被三氯蔗糖減緩，表明三氯蔗糖特異性地阻礙了其 TCR 依賴性增殖。
三氯蔗糖透過影響細胞膜有序性
降低磷脂酶C（ PLCγ）的磷酸化啟用
三氯蔗糖又是如何調控TCR下游訊號通路來調節T細胞的免疫應答的呢？
TCR 啟用的一個關鍵下游反應是胞膜內側的 PLCγ的磷酸化啟用，它將磷脂醯肌醇 4,5-二磷酸（PtdInsP2）裂解成肌醇 1,4,5-三磷酸（InsP3）和二醯甘油（DAG）。研究結果表明，與對照組相比，經過三氯蔗糖處理的 T 細胞PLCγ1 磷酸化明顯延遲。
那麼，三氯蔗糖是如何抑制T 細胞PLCγ1 磷酸化啟用的呢？
研究人員使用質譜成像平臺 cryo-OrbiSIMS，檢測了活化 T 細胞中三氯蔗糖的空間分佈。他們發現三氯蔗糖可以影響T 細胞的膜流動性和有序性從而降低PLCγ1在膜上的聚類和與 TCRβ 的共定位。而PLCγ1 聚類已被證明是T細胞訊號轉導所必需的。
圖注：三氯蔗糖降低 TCR 下游的細胞內鈣流量【1】
三氯蔗糖降低響應刺激的細胞內鈣釋放
由於PLCγ1的磷酸化可以刺激細胞內儲存的鈣釋放，研究人員接下來探究了三氯蔗糖是否影響 TCR 調控的鈣流量。他們發現高劑量的三氯蔗糖會降低響應刺激的細胞內鈣釋放，從而抑制 T 細胞功能。
三氯蔗糖減輕自身免疫性 T 細胞反應
考慮到三氯蔗糖對 T 細胞反應的抑制，研究人員進一步探索三氯蔗糖是否抑制 T 細胞介導的自身免疫來獲得治療價值。1型糖尿病（T1D或T1DM）是由 T 細胞介導的胰島破壞引起的自體免疫性疾病。研究人員分別用三氯蔗糖處理雌性自發性1型糖尿病小鼠和T細胞誘導的結腸炎小鼠模型，發現在這2種自身免疫疾病的小鼠模型中，三氯蔗糖可顯著降低促炎性CD4+ IFNγ+ T 細胞的數量，減輕自身免疫性T細胞反應。
圖注：在自身免疫疾病的小鼠模型中三氯蔗糖減輕自身免疫性 T 細胞反應【1】
三氯蔗糖有望成為“甜藥”【2】
文章通訊作者之一、克里克研究組的組長Karen Vousden表示他們“需要更多的研究來探索三氯蔗糖對小鼠的這些影響是否可以在人類身上重現。如果這些影響在人類身上站得住腳，那麼有一天它可能會提供一種方法以限制1型糖尿病、炎症性腸病、多發性硬化症、牛皮癬、類風溼性關節炎等自身免疫性疾病的某些有害影響。”【3】
參考文獻：
【1】Zani, F., Blagih, J., Gruber, T. et al. The dietary sweetener sucralose is a negative modulator of T cell-mediated responses. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05801-6
【2】Kozlov, M. (2023) Common sweetener suppresses mouse immune system – in high doses, Nature News. Nature Publishing Group. Available at: https://www.nature.com/articles/d41586-023-00784-w (Accessed: March 16, 2023).
【3】Artificial sweetener could dampen immune response to disease in mice. Crick. (2023, March 15). Retrieved March 16, 2023, from https://www.crick.ac.uk/news/2023-03-15_artificial-sweetener-could-dampen-immune-response-to-disease-in-mice
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