要說最火的控糖藥物，除了二甲雙胍以外，就是以司美格魯肽為首的胰高血糖素樣肽-1受體激動劑了，但目前這些藥物還不能實現持久控糖，對於大部分2型糖尿病（T2D）患者來說，二甲雙胍還得天天吃，司美格魯肽也要週週扎。

藥吃多了，副作用就大了，針打多了，敏感性就差了。因此，探索能持久控糖與治療T2D的新策略就變得很有意義了。

近期，溫州醫科大學黃志鋒課題組聯合上海科技大學沈偉課題組發現，單次側腦室給予成纖維細胞因子4（icvFGF4），即可在糖尿病小鼠模型中產生7周以上的持久控糖效果。在機制上，icvFGF4會啟用下丘腦葡萄糖敏感神經元（GSNs）中表達的FGF受體1（FGFR1），從而促進外周骨骼肌糖吸收，產生持久控糖作用。

更重要的是，研究團隊還設計了一種裝載FGF4的柔性奈米脂質體，透過鼻腔給藥的方式，同樣展現了良好的控糖效果，這一發現也為日後研發T2D非侵入性治療提供了理論依據。

研究發表在《細胞·代謝》上[1]。 

論文首頁截圖

FGF是哺乳動物體內分佈非常廣泛的一類重要細胞因子，當與細胞膜表面的FGFR結合時，可參與調控胚胎髮育，機體組織修復以及代謝過程。近年來，多項研究表明，FGF多個家族成員（FGF1、FGF19和FGF21）均具有調控糖/脂代謝的能力。

事實上，黃志鋒團隊一直致力於FGF相關研究，並於2021年發現FGF4也有控糖效果。在對T2D小鼠外周注射FGF4後，黃志鋒團隊觀察到，FGF4主要透過與骨骼肌中的FGFR1亞型結合，增加了骨骼肌對葡萄糖的攝取，從而產生了較好的控糖功效[2]。

鑑於中樞神經系統中也存在FGFR1表達，那麼FGF4是否可以與中樞神經系統中的FGFR1結合，產生控糖效果呢？

為了驗證這一想法，黃志鋒團隊與沈偉團隊合作展開了這項研究。

在本研究中，研究人員首先利用了T2D小鼠模型（db/db），透過側腦室注射給藥的方式對3個FGF家族成員（FGF4、FGF8a和FGF20）的控糖能力進行評估，結果發現只有注射FGF4可以降低db/db小鼠的血糖（從26.0mM降至14.5mM），且單次給藥（3μg）即可產生7周以上的控糖效果，這是外周注射FGF4不能比的（30μg，僅能維持24小時）。

icvFGF4後小鼠血糖改善情況

為了檢測icvFGF4是否能在其他常用的糖尿病模型中發揮作用，研究又建立了高脂飲食誘導的肥胖糖尿病小鼠模型（DIO），結果發現，單次icvFGF4也能降低DIO小鼠的血糖（10.8mM降到6.4mM），並持續2周以上。

此外，在兩種模型中，icvFGF4均改善了小鼠的胰島素敏感性。微正電子發射計算機斷層掃描（micro-PET/CT）分析顯示，經icvFGF4處理後，小鼠骨骼肌中葡糖糖攝取量明顯增加。

為了進一步探究FGF4的控糖能力，是否受中樞神經系統調控，研究人員構建了一系列轉基因敲除小鼠。結果發現，在多個參與血糖調控的神經元亞型和神經環路中，下丘腦中基層（MBH）中的 GSNs及其表面高表達的FGFR1是導致FGF4持久控糖的關鍵。

具體來說，FGF4會啟用GSNs表面的FGFR1，提高了db/db小鼠葡萄糖興奮神經元放電頻率，同時抑制了葡萄糖抑制神經元的活性，跨器官促進了外周骨骼肌的糖吸收，進而發揮持久控糖效果。

研究機制圖

為了早日實現臨床轉化，研究人員還做了一個無創的經鼻腔給藥的，包裹FGF4的柔性奈米脂質體顆粒，可穿透血腦屏障直達中樞神經系統，給藥一天後，也可控糖持續1周以上，且重複給藥後並未出現敏感性降低的情況。

總之，該研究為T2D患者早日實現持久控糖提供了一個新的思路，畢竟和現階段每天吃藥和/或每週打針相比，若能變成幾個月治療一次，那麼T2D患者的生活質量也會得到質的飛躍了。

參考文獻：

[1]Sun H, Lin W, Tang Y, Tu H, Chen T, Zhou J, Wang D, Xu Q, Niu J, Dong W, Liu S, Ni X, Yang W, Zhao Y, Ying L, Zhang J, Li X, Mohammadi M, Shen WL, Huang Z. Sustained remission of type 2 diabetes in rodents by centrally administered fibroblast growth factor 4. Cell Metab. 2023 May 5:S1550-4131(23)00172-9. doi: 10.1016/j.cmet.2023.04.018. 

[2]Ying L, Wang L, Guo K, Hou Y, Li N, Wang S, Liu X, Zhao Q, Zhou J, Zhao L, Niu J, Chen C, Song L, Hou S, Kong L, Li X, Ren J, Li P, Mohammadi M, Huang Z. Paracrine FGFs target skeletal muscle to exert potent anti-hyperglycemic effects. Nat Commun. 2021 Dec 14;12(1):7256. doi: 10.1038/s41467-021-27584-y. 

來自： 奇點網