腫瘤能否被治癒，一直是醫學界專注研究的問題。近年來開發的新型腫瘤免疫療法因其具有特異高效、使患者免於傷害性治療等優點而被寄予厚望，但腫瘤免疫療法治療效果卻可能因人而已，而且為何會產生這些差異的原因還不得而知。
越來越多研究發現，中性粒細胞在許多疾病中起著重要作用，包括腫瘤、心血管疾病和自體免疫疾病等。中性粒細胞是白細胞的一種，是血液中數目最多的白細胞型別，約佔成人外周血白細胞總數的60％～70％。既往認為，中性粒細胞只是負責清除感染、壽命短暫的“步兵”，但該觀念似乎已經過時。近年來，有研究已證實中性粒細胞在癌症的發生、發展和治療中的重要作用，可以根據其極化狀態促進或抑制腫瘤生長。
近日，瑞士日內瓦大學、美國哈佛醫學院和路德維希癌症研究所的研究者們在 Cell 期刊發表了題為《Aneutrophil response linked to tumor control in immunotherapy》（免疫治療中與腫瘤控制相關的中性粒細胞反應）的研究論文。發現了中性粒細胞在癌症免疫治療中的作用中的作用呈現雙面性。根據其表面的分子標記，這些中性粒細胞既可以促進腫瘤的生長，也可以抑制腫瘤的進展。這些抗腫瘤中性粒細胞在腫瘤組織中越多，免疫治療的效果越好。
研究者們為了解腫瘤免疫治療後中性粒細胞的反應，首選研究了小鼠肺腺癌模型，使其進行腫瘤免疫療法，並觀察了中性粒細胞的變化。結果發現：中性粒細胞積聚可能發生在不同的腫瘤型別中，是具有控制腫瘤生長能力的治療的常見特徵。在治療成功的小鼠中發現中性粒細胞在腫瘤中積聚。（圖1）
圖1 在治療成功的背景下，中性粒細胞在腫瘤中積聚[1]
進一步研究發現，在小鼠肺腺癌模型中，免疫治療誘導的中性粒細胞獲得了干擾素基因。中性粒細胞中干擾素反應轉錄因子IRF1的缺失將導致免疫治療失敗。此外，中性粒細胞反應還依賴於抗腫瘤免疫的關鍵成分，包括BATF3依賴性人樹突狀細胞、IL-12和IFNγ。更重要的是，當研究人員阻斷這些特定中性粒細胞的反應，治療的效果就會消失。
圖2 研究設計圖[1]
除本研究外，康奈爾醫學院領導的團隊近日同樣在Cell期刊上發表了題為：《T cell immunotherapies engage neutrophils to eliminate tumor antigen escape variants》（T細胞免疫療法利用中性粒細胞消除腫瘤抗原逃逸變異）的研究論文。發現了T細胞在攻擊腫瘤時，啟用了中性粒細胞，反過來又殺死了T細胞無法清除的腫瘤細胞。
研究者分析了一種實驗性的增強型免疫療法，在標準小鼠模型中，他們的增強型T細胞療法能夠清除黑色素瘤，即使大部分的黑色素瘤細胞缺乏目標抗原Trp1。
圖3 有效的免疫療法可以消除抗原逃逸變異[2]
分析後得知是因為T細胞對錶達Trp1的黑色素瘤細胞的初始抗腫瘤活性觸發了中性粒細胞的二次腫瘤殺傷反應。T細胞免疫療法所召喚的中性粒細胞確實殺死了剩餘的不表達Trp1的黑色素瘤細胞，在一定程度上是透過分泌高活性分子NO來實現的。此外，抗腫瘤的中性粒細胞表現出不同的基因型和表型。在一個廣泛使用的黑色素瘤患者資料庫中，這種基因表達“特徵”在活檢腫瘤樣本中存在越多，患者的預後就越好。
圖4 研究設計圖[2]
無論如何，最新的研究結果均表明，中性粒細胞可以發揮重要的抗腫瘤作用，其可以成為抗腫瘤免疫的重要參與者，增強癌症免疫療法的療效並確保治療的成功，否則腫瘤將會繼續存活。未來隨著對中性粒細胞生物學的研究更加成熟，在腫瘤治療領域或將再迎來一大強將，為患者帶來更加新型的治療策略。
參考文獻：
1. Gungabeesoon J, Gort-Freitas NA, Kiss M, et al. A neutrophil response linked to tumor control in immunotherapy[J]. Cell. 2023 Mar 30;186(7):1448-1464.e20.
2.Hirschhorn D, Budhu S, Kraehenbuehl L, et al. T cell immunotherapies engage neutrophils to eliminate tumor antigen escape variants. Cell. 2023 Mar 30;186(7):1432-1447.e17.
來自： 生物谷