隨著生活水平的提高，“肥胖/超重”已經成為困擾我們大多數吃貨的主要問題。肥胖與許多非傳染性疾病有關，包括心血管疾病、Ⅱ型糖尿病和癌症等，已經成為全世界主要的健康問題。

“揮汗如雨，燃燒脂肪”已經成為許多肥胖者奉為圭臬的減肥“金標”。

然而，這種“渾身發熱”似的減肥方法真的健康嗎？

近日，哈佛大學醫學院曾玉華團隊在《Nature metabolism》發表了題為《Brown adipose tissue-derived MaR2 contributes to cold-induced resolution of inflammation》研究性論文。文中研究人員發現低溫能夠通過棕色脂肪組織（BAT）產生脂質分子Maresin 2（MaR2）消退肥胖引起的炎症，增加肥胖小鼠胰島素敏感性和葡萄糖耐受量，為治療肥胖提供了新的方法策略。

在肥胖的發展過程中，巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞等免疫細胞會逐步在胰島素敏感組織中積累並干擾體內的胰島素訊號，同時釋放促炎因子（如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素1β（IL-1β））產生慢性炎症，引起代謝紊亂。這是肥胖損傷我們健康的主要方式。

在肥胖產生慢性炎症的過程中，我們的身體也會相應地產生抵抗過程。這個“炎症消退”的過程是通過特異性促炎症消退介質(specialized pro-resolving mediators，SPM)來實現的。SPM是一種由必需脂肪酸衍生而來的酶類物質，在組織炎症消退過程中發揮抑制炎症反應，促進炎症消退的作用。已有大量研究表明肥胖引起的慢性炎症與SPM合成障礙存在相關性。脂質分子Maresin 2（MaR2）是SPM的一種，其在肥胖炎症過程中的作用仍有待研究。

已有研究表明低溫可以提高人體胰島素敏感性，但其機制尚未完全闡明。冷刺激可以刺激棕色脂肪組織產生熱量。但是其在肥胖產生的慢性炎症中發揮的作用也有待研究。

Fig.1 Cold exposure reduces inflammation and insulin resistance and improves glucose tolerance in DIO mice.
為了探究低溫能否改善肥胖引起的慢性炎症和代謝障礙。研究人員首先將肥胖小鼠（DIO）和正常小鼠分別在冷（5℃）和熱（30℃）中飼養7天。結果發現低溫顯著降低了兩組雄性小鼠的體重，這可能是由於脂肪和肝臟重量減少。並且低溫顯著改善了由高脂飲食增加的小鼠血糖和胰島素水平，減少了高脂飲食誘導產生的高TNF-α水平（主要的促炎因子）。這些結果在雌性小鼠也存在相同的結果，表明低溫對於肥胖炎症的改善不存在性別差異。

Fig.2 Cold resolves obesity-induced inflammation in BAT and liver of DIO mice.

緊接著，為了確定是否是體重減低影響了低溫7天的胰島素抵抗、葡萄糖耐受和炎症。研究人員又進行一個短期的低溫試驗。結果發現，低溫改善肥胖炎症和胰島素抵抗是在體重下降之前，其不受體重變化的影響。

進一步地，研究人員探究了是否低溫改善肥胖炎症與特定的組織器官有關。結果發現14周的高脂飲食在小鼠脂肪組織和肝臟中產生了嚴重的炎症。白色脂肪組織中的炎症是主要位點。而炎症與巨噬細胞高表達Adgre1（F4/80），CCL2，Ccr2，Itgax（CD11c），TNF-α和II1β等基因相關。低溫雖然改善了肥胖產生的全身大多數炎症，但是對於附睪和腹股溝白色脂肪組織沒有效果。並且，低溫產生的改善效果並不是因為改變了白色脂肪組織中的炎症反應，而是存在其他的機制。

Fig.3 Cold increases DHA-derived MaR2 and related structural isomers in BAT and liver of DIO mice. a, Schematic of the MaR2 biosynthetic

此外，研究人員還發現低溫可以通過降低TLR2和TGFβ1的表達來降低肝臟纖維化程式。這一過程是通過降低小鼠肝臟甘油三脂水平和其他脂肪合成基因來實現的。研究人員通過對比發現低溫降低肝臟炎症反應的過程是在肝臟脂質積累變化之前。

Fig.4 BAT secretes MaR2 isomers in circulation

通過液相色譜串聯質譜，研究人員發現低溫會增加棕色脂肪組織和肝臟中DHA衍生的MaR2和其異構體。進一步，研究人員又對肝臟中Maresin通路的產生進行了量化分析，結果表明低溫增加了棕色脂肪組織中MaR2途徑的產物，對肝臟產生了保護，而更多實驗結果表明這些反應是在棕色脂肪組織中發生的而不是肝臟。

Fig.5 BAT-specific loss of Alox12 increases inflammation in the CRE/Alox12-KD obese male mice using UCP1CRE and CRISPR-C

最後，研究人員對上述結果在人類志願者體內進行了驗證。結果發現低溫能夠刺啟用化的棕色脂肪組織將Maresin途徑的產物分泌到小鼠和人類的迴圈中，這些結果是小鼠的實驗結果是一致的。

綜上，這項研究讓我們看到一種僅通過物理形式就可以實現抵抗肥胖產生驗證的治療方法。這種策略簡單且不具有副作用，與目前常用的免疫抑制劑相比具有很大的應用前景。

當然，這項研究也為廣大“胖子”在夏天吹空調提供了強有力理論支撐！

參考文獻：

1.Endle, et al. AgRP neurons control feeding behaviour at cortical synapses via peripherally derived lysophospholipids. Nat Metab 4, 683–692 (2022).

來自： 生物谷