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於過去的十年中，計算建模已經成為生物學必備的工具包常客之一。而在生物學中，功能與結構密切相關。為了能更好地研究亞細胞或者細胞器中訊號轉換，如何製造一個逼真的建模成為了一項挑戰。
從歷史上看，許多細胞訊號轉導的數學模型都忽略了空間效應，將細胞視為一個混合良好的體積。在某些不那麼需要注重細節的情況下，這種近似是可以允許的。但考慮到某些訊號分子的緩慢擴散、擁擠的細胞內環境和細胞幾何形狀的複雜性，這種近似會降低模型的預測能力。
在數學上，為了解決從充分混合的細胞訊號模型轉向細胞訊號傳導的多隔室時空模型之中的許多技術障礙，通常會涉及從常微分方程組 （ODE） 過渡到混合維偏微分方程組 （PDE）。由於非線性、剛度和不穩定性，這種 PDE 系統很難用數值求解。
為了回答有關細胞訊號傳輸時空區室化的基本問題，來自美國加州大學與挪威模擬研究實驗室的研究團隊引入了反應和傳輸空間建模演算法 （SMART），以構建和求解混合維反應傳輸方程組。
團隊的研究內容以「Spatial modeling algorithms for reactions and transport in biological cells」為題，於 2024 年 12 月 19 日刊登於《Nature Computational Science》。
雖然解決諸如將定義細胞訊號轉導系統的偏微分方程系統轉換為在幾何的子表面和子體積上定義的變分形式等問題並非易事，團隊還是透過賦值實驗測試出了模型的可靠性。
反應和傳輸的空間建模演算法
細胞訊號轉導網路依賴於在細胞間內和跨區室作用的分子反應和轉運機制：細胞外內與亞細胞空間與膜。這些細胞結構域定義了三維體積，而膜可以被視為二維歧管表面。
在數學上，可以透過定義幾何上定義的瞬態、非線性和混合維偏微分方程的耦合系統來描述此類物質的擴散以及物質之間在隔室內或跨區間的反應。對於上述的細胞結構定義，可以允許物種能夠在體積內和表面擴散，並能夠跨表面運輸以跨越體積。
這種方法允許每個物種在隔室內的空間變化和跨隔室的運輸，同時保持質量和動量。當計算模型隨著時間而改變，團隊可以藉此對指定幾何形狀中的每個物種的變化進行詳細預測。
圖示：SMART 工作流程。（圖片來自論文）
在實驗中，需要使用SMART 對對模型的基本元件：物種、反應、引數與區室進行定義。使用有限元的模型對非線性系統離散化後，還需要組裝塊矩陣問題。模型會在每個時間點迭代求解系統，直到得出最終解。
為了證明 SMART 在全細胞長度尺度上的使用，團隊考慮了最初在參考文獻中開發的 YAP/TAZ 機械轉導模型，並擴充套件到 ref 中的空間模型。在測試了在相同基材上三種不同形狀的預測後，團隊再次得到了空間效應對於細胞訊號網路的重要性。
更逼真的細胞行為模擬
團隊考慮從 3D 電子顯微鏡中獲取的真實亞細胞幾何形狀上定義的空間模型。他們利用了以前發表的鈣離子模型與心肌細胞鈣離子釋出單元 （CRU）等，使得每個系統中的動力學都受細胞器的幾何形狀和相對空間排列的影響。
圖示：鈣離子逼真的樹突集與 CRU 內部動態。（圖片來自論文）
團毒再次使用了之前在 ref 中為理想化樹突棘幾何形狀實現的模型。據兩個示例的結果分析，SMART 捕獲的空間行為對整體動態至關重要，成功捕獲了決定鈣離子整體增勢的鈣離子源。
考慮到單個細胞器內的生化網路，團隊在先前調節好的逼真線粒體中模擬了 ATP 的產生和運輸。在這裡，他們實現了一個基於熱力學一致的連續體模型並將當前的結果與混合良好的 ODE 模擬和基於粒子的模擬的結果進行比較。
結果顯示，SMART 可以捕獲細胞外膜與嵴之間的擴散延遲，而混合良好的 ODE 通常無法做到這點。
透過多方驗證結果，證明了幾何結構在細胞訊號傳導模型中的根本重要性。考慮到模型引數通常是使用混合良好的模型來估計的，引數化空間模型仍然是苦難的挑戰。SMART 可以透過輔助工具在基於 FEniCS 的模型中進行靈敏度分析和引數估計，從而高效地解決這些問題。
簡要的優劣對比與發展願景
團隊的目標之一是讓具有不同專業領域的各種研究人員能夠廣泛訪問 SMART 並對其有用。雖然當前版本的 SMART 不支援使用訊息傳遞介面進行並行化，但使用 FEniCSx 將允許使用者透過並行化更有效地解決更大的問題。
SMART 目前僅支援描述一組共維 1 的區間，即僅支援 3D/2D 或 2D/1D。其目前也不考慮隨機性和/或離散粒子動力學的影響。雖然此類模擬確實捕獲了熱噪聲和有限分子數的真實影響，但它們通常無法擴充套件到更大的幾何結構。
該模型僅支援將擴散作為一種傳輸機制，但框架將來可以擴充套件以支援其他傳輸機制。預計電擴散的影響在某些系統中很重要，未來將會整合到 SMART 的新版本中。
SMART 可用於求解當前幾何結構中的反應和傳遞，可以求解控制域內表面和體積的濃度相關力學的方程，從而能夠相應地更新幾何結構。這種特質之前在細胞生物物理學模擬中已顯示出成功。SMART 為在未來的應用中對其他此類耦合多物理場系統進行建模提供了機會。
除了 SMART 之外，還有多種互補軟體選項可供計算生物學家和生物物理學家使用。在這個更廣泛的背景下，SMART 為那些希望在連續體框架中測試複雜單元幾何形狀的使用者提供獨特的功能和特性。
原文連結：https://www.nature.com/articles/s43588-024-00745-x
程式碼獲取：https://doi.org/10.5281/zenodo.11268945