眾所周知，幽門螺桿菌與胃癌密切相關。
有研究認為，90%左右的胃癌可歸因於幽門螺桿菌的感染[1]。
然而，奇怪的是，全球約50%的人感染了幽門螺桿菌，但是感染者終身罹患胃癌的風險為1-5%[2]。
看完上面那組資料，我相信你肯定和我一樣，在心裡有個大大的疑問：到底是什麼決定了哪些感染者患胃癌，哪些感染者不患胃癌啊？！
目前已有的研究認為，主要影響因素是遺傳背景、居住環境、飲食習慣和生活方式等[2]。不過，這些因素顯然不能很好地解釋這一現象。近幾年來，有科學家開始從幽門螺桿菌入手，發現幽門螺桿菌的一些遺傳變異顯著增加了它與胃癌之間的關係[3,4]。
這些發現意味著，有些基因型的幽門螺桿菌更毒一些，導致它們促進胃癌發生的能力更強一些。遺憾的是，之前的兩個研究雖然發現了潛在的變異位點，但都沒有系統的闡釋這些變異是如何讓幽門螺桿菌更毒的。
近日，由德國埃爾朗根-紐倫堡大學Steffen Backert領銜的研究團隊，在著名期刊《細胞·宿主和微生物》上發表一項重磅研究成果[5]。
他們在分析了1043個幽門螺桿菌的基因組資料之後，發現幽門螺桿菌絲氨酸蛋白酶HtrA中一個鹼基的替換，會導致第171位氨基酸從絲氨酸變成亮氨酸（171S→L），與胃癌的發生顯著相關。
從機制上講，幽門螺桿菌的171L變異會導致更嚴重的胃上皮損傷，讓幽門螺桿菌更容易鑽進胃上皮的深部，注入毒素和促炎的能力更強，還會促進宿主胃上皮細胞的DNA雙鏈斷裂。
據瞭解，這是科學家首次發現與胃癌相關並開展功能驗證的細菌變異。毫無疑問，這一發現對於胃癌的防治有重要意義，171L型幽門螺桿菌感染者需要儘快開展根治性治療。
論文首頁截圖
從幽門螺桿菌的致病機制上來看，它們有個IV型分泌系統（T4SS），透過這個“注射器”，它們能將癌蛋白毒性相關基因A（CagA）抗原注射到胃上皮細胞，引發一系列的胃部病變。
早在2017年，Backert團隊就發現，幽門螺桿菌不能從胃上皮細胞的頂端注射CagA，而需要穿過上皮細胞層，進入到靠近基底層的上皮細胞尾端，注射器T4SS才能發揮作用，將毒性因子CagA注入上皮細胞[6]。在這個過程中，可以將黏連在一起的上皮細胞分開的絲氨酸蛋白酶HtrA發揮著重要的作用[6]。
HtrA對幽門螺桿菌的感染有重要作用
這一發現促使Backert開始思考，這個存在於所有幽門螺桿菌中的HtrA，是否會透過遺傳變異影響幽門螺桿菌與胃癌之間的關係。
為了回答這個問題，Backert對1043個幽門螺桿菌菌株（分別來自胃癌、胃炎、無症狀感染者和潰瘍等疾病患者）的基因組進行了分析，他們篩選到3個與胃病密切相關的HtrA遺傳變異，其中就包括位於蛋白酶結構域的171S/L。鑑於蛋白酶結構域對HtrA功能的重要性，他們將171S/L作為研究重點。
透過比較171S型和171L型HtrA之後，他們發現，來自胃炎樣本的171S型HtrA大多以單體的形式存在，而來自胃癌患者樣本的171L型HtrA則多為穩定三聚體，蛋白水解活性提高了3-5倍。不難看出，171L型HtrA分離胃上皮細胞的能力更強大。
進一步的分析顯示，在171L型HtrA的存在下，黏連胃上皮細胞的E-粘連蛋白裂解水平更高，毒性因子CagA的注射也更強。顯然，在活性更高的171L型HtrA三聚體幫助下，上皮細胞分的更開，幽門螺桿菌更容易地潛入了胃的近基底層部位，並將CagA注入胃上皮細胞。
171L型HtrA幽門螺桿菌導致上皮細胞之間的縫隙更大，進入基底側的幽門螺桿菌更多
此外，從促炎的角度看，與171S型HtrA幽門螺桿菌相比，171L型HtrA幽門螺桿菌會增加促炎的NF-kB啟用和促炎細胞因子IL-8的釋放，以及增強了DNA的雙鏈斷裂和微核形成。這一系列的反應，會損害基因組的完整性，並增加有害突變的頻率，最終導致上皮細胞惡變。
機制示意圖
總的來說，Backert團隊的這項研究表明，幽門螺桿菌絲氨酸蛋白酶HtrA的單核苷酸多型性（SNP）與胃癌的發生有關，尤其是171S/L與胃癌的發生顯著相關。
這一成果屬於首次發現並證實與胃癌發生相關的幽門螺桿菌SNP，為未來胃癌的預防找到了新的突破口。或許，在未來的幽門螺桿菌篩查中，可以透過引入HtrA的171S/L分型，判斷感染者未來患胃癌的風險是否會大幅增加。
來自： 奇點網