Nature：新研究繪製出迄今最詳細的腸道單細胞空間圖譜

就像人類社群擁有街道、餐館和房屋等不同數量的共同元素一樣，細胞社群（cellular neighborhood）也是由不同數量的具有特定功能的細胞型別組成的。透過結合幾種新的成像和測序技術，這些作者能夠將這些細胞社群繪製到單個細胞的水平。

論文共同通訊作者、史丹佛大學醫學院遺傳學教授Michael Snyder說，“這是第一次有人繪製出單細胞水平的腸道空間圖譜。這有點像探索一個新的星球，因為我們不知道到底會找到什麼細胞型別，也不知道它們是如何組裝的。”

繪製腸道圖譜

來自史丹佛大學醫學院和其他研究機構多個實驗室的研究人員參與了這項新的繪圖工作，這是美國國家衛生研究院發起的人類生物分子圖譜計劃（Human BioMolecular Atlas Program）的一部分。參與該計劃的科學家們旨在繪製一幅全面的人體細胞圖譜。

為了繪製腸道圖譜，這些作者研究了九名已故捐獻者的小腸和大腸的八個區域。他們使用了一種名為 CODEX（co-detection by indexing）的技術，即利用經過熒游標記的抗體（能與某些蛋白結合併成像的物質）對組織進行反覆染色和清洗，根據每種細胞型別的相對丰度確定了20個不同的細胞社群。對部分樣本的 RNA 和染色體材料進行的額外分子分析，提供了每種細胞型別中更多的細節。

Snyder說，“我們的圖譜旨在作為健康腸道的參考，我們可以用它來比較從腸易激綜合症到早期結腸癌的各種疾病。這將為我們瞭解各種消化系統疾病奠定基礎。”

特化細胞的社群

腸道大約有 20 英尺長，它吸收食物中的營養，保護身體免受微生物的入侵，同時還能保持有助於消化的有益細菌的健康平衡。

為了完成這些任務，腸道使用了多種型別的細胞，包括結締組織細胞、神經細胞、免疫細胞和構成腸道內壁的上皮細胞。有了這種新的腸道圖譜，科學家們就能確定每種細胞型別的位置，以及它們與哪些其他細胞有關聯。

利用CODEX對來自小腸和結腸的八個區域進行多重成像，以建立健康人類腸道的單細胞圖譜。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05915-x。

論文共同通訊作者、史丹佛大學醫學院病理學教授Garry Nolan博士說，“觀察單個細胞的存在或缺失並不能告訴你太多。細胞是如何組合在一起的，這決定了它們的功能。”

這些作者還想看看從靠近胃部到靠近直腸的整個消化道中，健康組織的組裝結構是如何變化的。論文第一作者、史丹佛大學醫學院的John Hickey博士說，“一個區域的正常現象可能是另一個區域的疾病徵兆。”

一些細胞社群，比如平滑肌細胞（控制不自主運動）占主導地位的細胞社群，在結腸末端變得更加常見，而主要由免疫細胞組成的其他細胞社群則變得不那麼常見。

與身體質量指數（BMI）和高血壓的關聯性

除了為健康腸道組織提供參考外，這種新的腸道圖譜還揭示了一些有趣的臨床聯絡。例如，這些作者發現，身體質量指數較高的捐獻者體內 M1 巨噬細胞的數量大大增加，這是一種與炎症相關的免疫細胞。

Hickey說，“身體質量指數較高的人，尤其是超過一定水平的人，患胃腸道疾病的風險較高。這些疾病中的大多數都與慢性炎症有關。儘管這些捐獻者沒有胃腸道疾病史，但巨噬細胞的增加可能是疾病前過程的一個指標。”

有高血壓病史的捐贈者體內的另一種免疫細胞（CD8 T細胞）也較少，其中CD8 T細胞在尋找和消滅可能的癌細胞方面發揮著作用。透過這種空間圖譜，這些作者發現CD8 T細胞在腸道上皮細胞的一個特定社群中消失了。

Hickey說，“這是一個出乎意料但卻很重要的結果，因為我們知道免疫系統透過清除惡性細胞起到了預防癌症的作用。如果 CD8 T 細胞較少，患癌症的風險可能會更高。”事實上，現有研究已表明，高血壓患者更容易罹患結直腸癌。

未來方向

在這項新的研究中，所有九個樣本都來自成人捐獻者，而且大多數是白人和男性。Snyder說，“我們下一步最大的目標之一就是增加樣本的多樣性。我們的目標是獲得一個更全面的個體集合，包括多種種族背景和年齡組。”

這些作者還希望繪製腸道的三維圖譜，這將有助於他們更好地觀察健康腸道中的神經網路和血管網路。Nolan說，“在瞭解正常情況之前，你無法理解功能障礙。” 

參考資料：

John W. Hickey et al. Organization of the human intestine at single-cell resolution. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05915-x.

來自： 生物谷