我的一個同事，有兩個特別鮮明的特徵。
第一個是能吃肉，每次聚餐他都能炫好幾大盤子肉；第二個是能睡覺，他好像沾上枕頭就能睡著，而且不容易醒。實在是讓人羨慕。
我從來沒想過他的這兩個特徵之間可能有聯絡，甚至可能隱藏著睡個好覺的秘密。
今天，在看完哈佛醫學院神經學家Dragana Rogulja發表在《細胞》雜誌上的論文後[1]，我悟了：原來吃肉讓他有了好睡眠。
Rogulja團隊以果蠅和小鼠為研究物件，首次揭示了高蛋白飲食提高睡眠質量的機制。原來高蛋白飲食可以促進腸道細胞分泌一種叫做CCHa1的神經肽，CCHa1進入大腦之後可以啟用多巴胺能神經元，促進多巴胺的釋放，抑制震動導致的睡眠覺醒。
論文首頁截圖
睡眠，尤其是深度睡眠，對人類的健康非常重要。
太容易被外界干擾喚醒的人，即使睡了一整夜，白天也會心神不寧，嚴重影響生活和工作狀態。長此以往，甚至會導致身體健康惡化。
影響睡眠的因素有很多，除了外界環境條件之外，還受遺傳條件的調節，科學家已經發現了很多調節睡眠的基因[2]。近年來，也有一些流行病學研究發現，飲食變化與睡眠之間也有一定的關聯[3,4]，但是二者之間有沒有因果關係並不確定。
作為研究睡眠的神經學家，Rogulja的研究方向是人類如何在睡眠和覺醒之間可逆切換的，因此她這次打算研究在睡眠期間覺醒究竟是如何被抑制的。簡單地說，就是研究如何維持睡眠，而不被外界干擾喚醒。
Rogulja先以果蠅為研究物件，尋找與睡眠覺醒有關的基因。
她們發現，在神經肽CCHa1或其受體CCHa1R被沉默的高覺醒性表型中，大約85%的果蠅會在低強度刺激下覺醒。因此，神經肽CCHa1引起了她們的注意。
目標基因的篩選過程
與之前的研究一致，Rogulja和她的同事也發現CCHa1分佈在神經細胞和腸道內分泌細胞中，而且分泌CCHa1的腸道細胞幾乎是均勻地分佈在整個腸道之中。
分泌CCHa1的細胞的分佈
透過定向基因沉默，她們發現只有腸道細胞的CCHa1與喚醒有關，沉默腸道細胞的CCHa1，果蠅睡眠中的喚醒次數增加。換句話說，是腸道細胞分泌的CCHa1抑制了睡眠中的喚醒。
發現腸道細胞的這一功能之後，Rogulja立即想到飲食可能正是透過腸道對睡眠產生影響。
因此，她們立即測試了糖（葡萄糖、半乳糖和果糖）、脂肪（椰子油、丙酸和己酸）和蛋白質（蛋白腖）對腸道細胞CCHa1表達的影響。
結果發現，CCHa1陽性腸道細胞的活性和這些細胞中CCHa1的水平，隨著蛋白腖的補充而顯著增加，而補充糖和脂肪則不產生影響。
普通飲食、糖、脂肪和蛋白腖對CCHa1的影響
在觀察蛋白質飲食對果蠅睡眠覺醒的影響時，她們發現，在飲食中新增蛋白腖的果蠅因震動覺醒的比例只有正常飲食組的一半。如果抑制腸道細胞分泌CCHa1，高蛋白飲食對睡眠喚醒的抑制作用也會被削弱。
以上研究結果表明，確實是攝入的蛋白質促進腸道細胞產生CCHa1，進而抑制睡眠中的覺醒。
為了檢驗上述發現是否適用於哺乳動物，她們又測試了高蛋白飲食對小鼠睡眠的影響。
研究結果與果蠅類似，與吃普通食物的小鼠相比，吃高蛋白食物的小鼠更難被喚醒，糖和脂肪對睡眠中的覺醒也沒有影響。而且她們還注意到，高蛋白飲食對睡眠的總時長沒有影響，但是快速眼動睡眠的總時間增加。
這意味著，小鼠的睡眠質量確實是提高了。不過，她們並沒有在小鼠體內檢測CCHa1的變化。
高蛋白飲食對小鼠睡眠的影響
在研究的最後，Rogulja團隊又回到果蠅身上，尋找CCHa1調控的神經通路。
他們發現，腸道細胞分泌的神經肽CCHa1可以啟用多巴胺能神經元PAMMB441B，導致多巴胺的釋放，進而抑制震動誘發的睡眠覺醒。
雖然很多研究表明多巴胺是促進覺醒的[5]，但是Rogulja團隊團隊的研究表明，多巴胺也可以作用於特定的突觸來抑制覺醒。背後的具體機制，仍有待進一步探索。
機制圖
總的來說，這個研究構建了一個蛋白飲食調控睡眠的模型，對於後續研究飲食對睡眠的影響，有很大的幫助。此外，圍繞這條訊號通路，或許也可以開發一些治療失眠的藥物。
需要指出的是，這個研究雖然填補了睡眠覺醒抑制領域的一塊空白，但是還有很多未知有待後續的研究。例如，調節睡眠覺醒抑制的多巴胺神經元亞群到底是哪個？高蛋白飲食在哺乳動物體內抑制睡眠覺醒的訊號通路到底涉不涉及CCHa1等。這些問題的解開，或許可以幫助我們更好地理解睡眠。
在失眠成為一個全球性問題的今天，你的睡眠好嗎？
參考文獻：
[1].Iris Titos, Alen Juginović, Alexandra Vaccaro, et al. A gut-secreted peptide suppresses arousability from sleep. Cell. 2023. doi:10.1016/j.cell.2023.02.022
[2].Sehgal A, Mignot E. Genetics of sleep and sleep disorders. Cell. 2011;146(2):194-207. doi:10.1016/j.cell.2011.07.004
[3].Binks H, E Vincent G, Gupta C, Irwin C, Khalesi S. Effects of Diet on Sleep: A Narrative Review. Nutrients. 2020;12(4):936. doi:10.3390/nu12040936
[4].Godos J, Grosso G, Castellano S, Galvano F, Caraci F, Ferri R. Association between diet and sleep quality: A systematic review. Sleep Med Rev. 2021;57:101430. doi:10.1016/j.smrv.2021.101430
[5].Riemensperger T, Isabel G, Coulom H, et al. Behavioral consequences of dopamine deficiency in the Drosophila central nervous system. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(2):834-839. doi:10.1073/pnas.1010930108
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