近年來，益生菌火爆全網。提到益生菌，人們對此並不陌生，生活中最常見的莫過於酸奶、乳酸菌飲品等，甚至有些人會主動去購買一些益生菌補劑。

一直以來，對益生菌的看法兩極分化嚴重——此前，首醫校長饒毅曾聲稱“全中國現在推廣的益生菌無一不是假藥”，在他看來現在市面上推出的益生菌多少有些“一無是處”了；但也有些觀點極端地吹捧益生菌能“包治百病”，防腹瀉便秘、防治高血壓、降低膽固醇、增強抵抗力等等，聽上去神乎其神。

客觀來講，益生菌無用論和萬能論都有些“偏激”。

益生菌，說白了就是對人體有益的細菌，具體來說是指服用一定數量後對人體有益的活性微生物，比如人們熟知的乳酸桿菌、雙歧桿菌、革蘭氏陽性球菌等等。

所以，饒毅校長怒踩的並非是益生菌“本身”，而是市售益生菌產品（益生菌能有什麼壞心思呢？只想對人體有益罷了）。

既然能被稱為“益生菌”，那一定是對人體有益的，而本文中想和大家探討的也是真真正正的腸道益生菌。近日，Cell釋出的重磅研究揭示了益生菌的新用途——口服益生菌或能改善癌症療效！

來自匹茲堡大學的研究團隊發現，一種常見的益生菌，羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri，Lr），在口服後能從腸道轉移至腸道外的腫瘤部位，其釋放出的代謝物能直接影響免疫細胞的功能，從而促進免疫檢查點抑制劑（ICI）治療的療效！

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.03.011

隨著科學界對癌症治療領域的不斷深入探究，人們對腫瘤的態度也逐漸從“談癌色變”轉變為“與癌共存”。ICI是癌症治療的核心組成部分，能夠恢復機體的抗腫瘤免疫力。因此，想要獲得更強的抗腫瘤免疫力，自然要想辦法提高ICI的療效，可以從內源性（腫瘤抗原表達、腫瘤突變負擔）和外源性（微生物組組成、益生菌）因素入手。

其中，益生菌在抗腫瘤領域的作用引起了研究者的強烈興趣。於是，他們在臨床前黑色素瘤的模型中，測試了四種最常見的益生菌對腫瘤生長以及ICI療效的影響，包括長雙歧桿菌（Bl）、羅伊氏乳桿菌（Lr）、約氏乳桿菌（Lj）、大腸桿菌（Ec）。

在腫瘤模型中，每天口服Bl、Ec和Lr這三種益生菌能有效抑制黑色素瘤的生長，增加患癌小鼠的存活率；而Lj卻無法介導腫瘤抑制。可見，不同益生菌有著不同的抑制腫瘤生長能力，具有物種差異性。

四種益生菌的腫瘤抑制能力存在差異

於是，研究者將目光投向了這四種益生菌中腫瘤抑制能力最強的Lr，並深入探究其抑制黑色素瘤生長的深層機制。

首先，研究者發現，口服益生菌後小腸中Lr的相對丰度顯著增加，但並不會影響整體的腸道微生物組。換言之，Lr抑制黑色素瘤的生長與預先建立的微生物組無關，自然也不會破壞腸道中的“原住民”。Lr的安全性，確認！

既然沒有改變小鼠的腸道菌群組，那Lr是如何發揮抗腫瘤作用的呢？

為了探究Lr給藥在整個腫瘤發育過程中發揮的作用，研究者採用流式細胞儀在腫瘤移植後的早（Day9）、中（Day11）、後（Day17）期三個時間點，分析了小鼠體內免疫反應的變化。

結果發現，無論是早期、中期還是晚期，Lr治療都會使腫瘤微環境（TME）轉向抗腫瘤、免疫刺激環境的方向——表現為產生干擾素γ（IFNγ）的CD4 Th1和CD8 Tc1細胞迅速增殖，以及腫瘤浸潤Th1和Tc1細胞產生更多的細胞毒性顆粒酶B。

也就是說，在腫瘤微環境中，Lr能夠選擇性地誘導1型效應T細胞免疫反應，從而發揮抗腫瘤的效果。

Lr在TME內有選擇地介導效應T細胞反應

不僅如此，口服Lr還能促進ICI治療的療效。具體來說，接受Lr和αPD-L1組合治療的小鼠，在抗腫瘤方面表現出明顯的改善，以及最明顯的TME Tc1反應，證實了Lr具有增強ICI的能力。

單細胞RNA測序（scRNA-seq）分析顯示，這是由於Lr治療使得腫瘤浸潤CD8+T細胞中Tigit、Pdcd1和Lag3的表達明顯增加，而Tigit、Pdcd1和Lag3均是T細胞表面不同的抑制性免疫檢查點。

Lr治療增強ICI反應

當然，益生菌Lr還算個比較“大”的概念，真正發揮作用的是Lr釋放出的免疫調節代謝物——吲哚-3-醛（I3A）。

I3A是色氨酸（Trp）代謝物，能夠透過啟用芳香烴受體（AhR）啟用CD8+T細胞中受體，來增強抗腫瘤的效果。進一步的小鼠體內實驗也體現出了這一點：口服I3A能夠顯著提高TME中Tc1丰度和效應功能，抑制腫瘤生長，提高患鼠的生存率。

此外，I3A還具有增強ICI的效果——在黑色素瘤小鼠模型中，與單獨使用αPD-L1的相比，I3A與αPD-L1的聯合治療更大程度地抑制了腫瘤生長，降低了腫瘤的重量。

原來，I3A才是“肱骨之臣”！益生菌Lr釋放出來的I3A，能夠有效地促進抗腫瘤Tc1免疫，抑制黑色素瘤，並進一步改善ICI療效。

I3A能夠誘導Tc1效應功能

以上討論僅停留在動物實驗的層面，在人體內I3A是否會出現“滑鐵盧”呢？

為直接調查I3A對人類黑色素瘤中ICI療效的影響，研究者記錄下四期黑色素瘤患者（晚期）對IFNα和αPD1聯合免疫療法的響應情況，並採用靶向質譜分析法測定患者的血清I3A水平。

果不其然，與未響應者相比，對ICI響應的患者的血清中外源性I3A丰度明顯升高。

此外，研究者還對比了基線時血清I3A高水平（>70百分位）和低水平（<30百分位）患者的差異，發現前者比後者有著更長的無進展生存期（PFS）和整體生存率。

因此，在臨床黑色素瘤患者中，I3A依然具有促進ICI療效的潛在作用，有助於延長癌症患者的存活時間。

研究過程

綜上，本研究顯示，口服益生菌羅伊氏乳桿菌會轉移到黑色素瘤內，在腫瘤微環境中持續存在併發揮作用——Lr分泌的I3A是驅動抗腫瘤免疫的充分必要條件，I3A能夠啟用CD8+T細胞產生干擾素-γ，進一步增強抗腫瘤免疫力以及ICI療效。

益生菌又立大功！當然啦，研究者強調，益生菌羅伊氏乳桿菌的抗腫瘤作用可不侷限於黑色素瘤，在腺癌、纖維肉瘤以及乳腺癌小鼠模型中同樣管用，有效地抑制上述腫瘤的生長。

或許在不久的將來，我們就能在臨床上看到羅伊氏乳桿菌的身影，為更多癌症患者帶去生存的希望！

參考文獻：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.03.011

來自： 生物谷