日月更替，潮起潮落，自然規律如此，無人逃脫的了衰老的烙印。在生命程式中，衰老反映了健康系統逐漸脫軌的過程，也終將在人類身體上留下歲月的痕跡。

伴隨著年齡的增大，多種癌症的患病風險也在上升，其內在關聯的探索還處於起步階段，我們也想知道是否能夠改變衰老所致的癌症易感性，化腐朽為神奇？

近日，匹茲堡大學醫學中心的Edward V. Prochownik教授團隊在Cell Reports上發表最新成果，研究發現，正常衰老和癌症易感性是透過Myc基因高度關聯的；“MycKO”小鼠與正常小鼠相比，壽命延長，且終生癌症發病率降低3-4倍。

 

圖片來源：doi: 10.1016/j.celrep.2023.112830.

在小鼠出生之前消除Myc基因會導致胚胎無法正常存活，因此對於Myc基因在正常發育中的作用人們知之甚少。在這項研究中，作者設法在小鼠一個月齡時使全身的Myc基因失活，幸運的是，這些小鼠（MycKO）並沒有像胚胎期缺失Myc基因那樣很快死亡。

然而，作者觀察到早在3-4月齡時，MycKO小鼠就出現了脫髮和無色素毛症，首先發現於眼周和鼻周，所有毛髮都是均勻的淺灰色，呈斑塊狀。此外，相比於正常小鼠，年輕雄性MycKO小鼠通常協調性較差，活動較少，MycKO小鼠“未老先衰”了。

圖1. （D）代表性WT和MycKO小鼠的外觀。（F）對雄性和雌性動物進行的四肢握力計測試。（G） WT和MycKO小鼠的Rotarod檢測。（H） WT和MycKO小鼠組被允許在自動跑步機上保持連續的步伐。圖片來源：doi: 10.1016/j.celrep.2023.112830.

儘管MycKO小鼠過早衰老，但它們的壽命明顯長於野生型（WT）小鼠。屍檢顯示58.1%的WT小鼠有腫瘤，其中64.3%類似於B細胞淋巴瘤，也伴有肝脾腫大。相比之下，MycKO小鼠中只有17.3%有明顯的腫瘤，觀察到的癌症發病率降低了3-4倍，這與大多數癌症對Myc的依賴性一致。研究人員推測，在MycKO小鼠中產生的腫瘤是起源於具有完整Myc等位基因的稀有細胞，這些等位基因保留了擴增能力。

圖2. （A）WT和MycKO雄性、雌性和所有小鼠的自然壽命。（B） WT和MycKO小鼠死亡時的相關大體病理發生率。圖片來源：doi: 10.1016/j.celrep.2023.112830.

對MycKO小鼠進一步檢查代謝指標發現，許多老年病症提前出現，包括常見的血脂異常、肝脂肪變性和線粒體功能障礙等。其中，Myc過低表達相關的線粒體電子傳遞鏈（ETC）功能障礙導致的活性氧過度產生可加速衰老，這使年輕的MycKO小鼠獲得了通常在老年WT小鼠中觀察到的線粒體和ETC功能缺陷。

圖3. MycKO小鼠的代謝缺陷與早衰一致。圖片來源：doi: 10.1016/j.celrep.2023.112830.

WT和MycKO小鼠組織的轉錄組測序（RNA-seq）差異與表型相關。對5月齡小鼠的肝臟、腸繫膜白色脂肪組織和骨骼肌進行了RNA測序，結果顯示，與衰老相關的轉錄物類別強烈失調。

圖4. 5月齡WT和MycKO小鼠組織中的GSEA。clusterProfiler顯示了每個類別中最常見和最突出的基因集的代表性示例。圖片來源：doi: 10.1016/j.celrep.2023.112830.

在人類衰老過程中的研究得到了類似的結果，Myc的表達在原代人成纖維細胞的增殖過程中也會下降，抑制Myc可以加速衰老，Myc負調控基因集在老年組織中呈正富集。人類衰老組織中Myc也出現下降趨勢，並逐漸改變與MycKO小鼠相同的多種Myc靶基因集，但下降程度不足以阻止腫瘤的產生。

圖5. 在衰老和衰老的人體組織和細胞系中Myc靶基因集的富集。圖片來源：doi: 10.1016/j.celrep.2023.112830.

綜上，在小鼠和人類中，正常的衰老通常與Myc下調及其靶基因的適當變化有關。消除Myc基因的小鼠衰老更快，但壽命延長，且終生癌症發病率降低3-4倍。

這項研究提示我們，在使用Myc抑制劑時需要格外謹慎，特別是在兒童中，即使是傳統化療的短期治療也會在無意中抑制Myc加速衰老。此外，如果想在生命後期透過使Myc失活進行治療，MycKO表型是否還會出現也是一個有待探索的問題。

參考文獻：

[1] Wang H, Lu J, Stevens T, Roberts A, Mandel J, Avula R, Ma B, Wu Y, Wang J, Land CV, Finkel T, Vockley JE, Airik M, Airik R, Muzumdar R, Gong Z, Torbenson MS, Prochownik EV. Premature aging and reduced cancer incidence associated with near-complete body-wide Myc inactivation. Cell Rep. 2023 Jul 22;42(8):112830. doi: 10.1016/j.celrep.2023.112830.

來自： 生物谷