針對HER2的靶向治療，是目前最成功的靶向治療之一，標誌性的單克隆抗體類靶向藥曲妥珠單抗，已經廣泛應用於胃癌和乳腺癌的治療，且顯著延長了乳腺癌和胃癌患者的生存時間[1]。
HER2作為一種癌基因，在膽管癌、結直腸癌、膀胱癌、唾液腺癌、非小細胞肺癌中也存在基因過度擴增或者蛋白過度表達的現象[2]，然而單抗類靶向藥對乳腺癌和胃癌以外的腫瘤，治療效果卻差強人意[3]，因此還需要更多針對HER2靶點的創新藥物，當前各種新藥也在不斷湧現。
近日，由德克薩斯大學安德森癌症中心Funda Meric-Bernstam教授領銜的研究團隊，在The Lancet Oncology發表了一項重要研究成果。該研究發現，HER2雙特異性抗體Zanidatamab在臨床治療中具有良好的耐受性，且治療HER2過表達或過度擴增的晚期腫瘤（以膽管癌和結直腸癌為主）患者，客觀緩解率可達37%[4]，提示Zanidatamab在胃癌和乳腺癌以外腫瘤的治療中初步療效良好。
圖1. 文章封面截圖
Zanidatamab靶向HER2的細胞外結構域和二聚化結構域，可同時結合兩個非重疊的HER2表位ECD4（曲妥珠單抗靶向域）和ECD2（帕妥珠單抗靶向域），從而阻斷雙重HER2訊號並消除細胞表面的HER2蛋白[5]。此外，Zanidatamab可抑制生長因子依賴性的腫瘤細胞增殖，還可啟用抗體依賴性的細胞毒性、細胞吞噬作用和補體依賴性的細胞毒性[6]。
臨床前研究顯示，Zanidatamab在多種HER2過表達或過度擴增的腫瘤中，具有很強的抗腫瘤活性[5]，或可成功應用於膽管癌、結直腸癌等癌症的臨床治療。
本次公佈結果的臨床研究共分為兩個階段，即劑量遞增試驗和擴充套件試驗，分別用於確定Zanidatamab的最大耐受劑量和最佳治療劑量，並觀察Zanidatamab的初步治療效果（圖2）。
在第一階段，共計46例患者（以胃癌和乳腺癌患者為主）被納入，並分為7個劑量組，最大劑量為30mg/kg（圖2）。在所有劑量組中，最常見的不良反應為腹瀉和輸液反應，發生率分別為52%和43%；僅7%的患者出現了3級不良反應，主要為關節疼痛、疲勞和低磷血癥、食慾下降和高血壓；在46例患者中，無一例出現嚴重不良反應。由此可見，Zanidatamab具有較高的臨床耐受性。
圖2. 劑量遞增階段研究設計
基於第一階段，研究人員確定了最佳治療劑量為20mg/kg（每兩週一次），為進一步確定此劑量下Zanidatamab的安全性並初步研究其治療效果，研究人員納入了86例HER2過表達的晚期癌症患者（22例膽管癌或膽囊癌，28例結直腸癌和36例非小細胞肺癌、卵巢癌等其他癌症）（圖3）。
圖3. 擴增階段研究設計
在第二階段，腹瀉仍然是患者最常見的不良反應，且大部分不良反應均為1-2級，3級不良反應僅一例（腹瀉），因此按20mg/kg每兩週一次給藥的Zanidatamab，在臨床治療中具有很好的安全性，但其對膽管癌、結直腸癌等實體瘤的治療效果尚未可知。
在這86例患者中，共計83例患者可評估疾病緩解情況：膽管癌、結直腸癌和其他癌症的客觀緩解率（ORR）分別為38%、38%和36%，總體ORR為37%；膽管癌的中位緩解持續時間（DoR）為8.5個月，結直腸癌為5.6個月，其他癌症為9.7個月，部分患者緩解持續時間大於一年（圖4）。
圖4. Zanidatamab對不同癌症的持續緩解時間
此外，所有患者的中位無進展生存期為5.4個月（95% CI: 3.7-7.3），其中膽管癌為3.5個月（95% CI: 1.8-6.7），結直腸癌為6.8個月（95% CI: 3.5-7.8），其他癌症為5.5個月（95% CI: 3.6-8.3）。
在83例可評估緩解情況的患者中，有63例（76%）患者腫瘤縮小（圖5），其中14例曾接受過曲妥珠單抗或帕妥珠單抗的治療，膽管癌中1例，結直腸癌中3例，其他腫瘤中10例（圖6）。由此可見，Zanidatamab不僅適用於除胃癌及乳腺癌以外的癌症，而且有望用於經HER2單抗治療後的患者。
圖5. Zanidatamab對不同腫瘤病灶體積的縮減效果
圖6. Zanidatamab對其他癌症中接受過HER2靶向治療患者的治療效果（K：恩美曲妥珠單抗；T：曲妥珠單抗；P：帕妥珠單抗；L：拉帕替尼）
總之，這項研究發現HER2雙特異性抗體Zanidatamab對乳腺癌和胃癌以外的癌症也具有很好的治療效果，且安全性較高，而據剛剛公佈的訊息，Zanidatamab已取得治療HER2過表達或過度擴增膽管癌的臨床2b期關鍵試驗成功，治療的客觀緩解率達到41.9%，且中位DoR超過一年，相關適應證有望基於該研究結果獲批。
目前國內也同期開展了Zanidatamab治療晚期HER2陽性乳腺癌或胃/胃食管連線處腺癌的III期臨床試驗（CTR20210237），有望為Zanidatamab的臨床應用提供更為充分的證據，也期待這項研究能夠傳來新的好訊息。
參考文獻：
[1] Duranti S, Fabi A, Filetti M, et al. Breast Cancer Drug Approvals Issued by EMA: A Review of Clinical Trials. Cancers (Basel). 2021 Oct 16;13(20):5198. doi: 10.3390/cancers13205198.
[2] Yan M, Schwaederle M, Arguello D, et al. HER2 expression status in diverse cancers: review of results from 37,992 patients. Cancer Metastasis Rev. 2015 Mar;34(1):157-64. doi: 10.1007/s10555-015-9552-6.
[3] Siena S, Di Bartolomeo M, Raghav K,et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):779-789. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00086-3.
[4] Meric-Bernstam F, Beeram M, Hamilton E, et al. Zanidatamab, a novel bispecific antibody, for the treatment of locally advanced or metastatic HER2-expressing or HER2-amplified cancers: a phase 1, dose-escalation and expansion study. Lancet Oncol. 2022 Nov 15:S1470-2045(22)00621-0. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00621-0.
[5] Dixit S, Abraham L, Weiser N, et al. Super-resolution imaging studies of zanidatamab: providing insights into its bispecific mode of action. American Association of Cancer Research, 2021; Virtual: AACR; Cancer Research; 2021 (abstr 1032).
[6] Weisser N, Wickman G, Abraham L, et al. The bispecific antibody zanidatamab’s (ZW25’s) unique mechanisms of action and durable anti-tumor activity in HER2-expressing cancers. Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting; 2021 Apr 10-15 and May 17-21; Virtual: AACR; Cancer Res 2021 (abstr 1005).
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