MIT新開發的 AI 模型有望改進惡性腦瘤治療

來源：人工智慧和大資料

       美國研究人員新近開發出一種人工智慧模型，能夠為膠質母細胞瘤患者設計出最小劑量給藥方案，在縮小腫瘤的同時減少藥物帶來的毒副作用，改進患者生活質量。

　　膠質母細胞瘤是一種常見的惡性腦瘤，常見療法是先儘可能地切除腫瘤，再採取放療和化療延長壽命，同時還需服用多種藥物。為儘量縮小腫瘤，醫生一般會在安全劑量範圍內給患者開出最大劑量的藥物，但由於藥性強，這些藥物往往會給患者帶來一些毒副作用。

　　美國麻省理工學院研究人員新開發出的這種人工智慧模型，能通過學習現有給藥方案來反覆調整劑量，在縮小腫瘤的同時找到儘可能最小的給藥劑量和頻率，最終發現最佳治療方案。

　　機器學習模型以50名膠質母細胞瘤患者的情況為基礎訓練資料，模擬開展了每名患者約2萬次的給藥試驗。訓練結束後，機器學習模型掌握了最佳給藥方案引數。當向系統提供新患者的資料時，機器學習模型就能根據這些引數以及患者的個體條件來設計新的給藥方案。結果發現，人工智慧模型設計出的方案，針對不同患者，可將給藥劑量減少四分之一或近一半；有時甚至不給某些藥物，腫瘤縮小的程度能達到與傳統方案相當的水平。

　　研究人員表示，他們希望在幫助病人縮小腫瘤的同時，能夠保證患者的生活質量。此外，這種機器學習模型的體系結構還有助於發展精準醫療。有關這一人工智慧系統的研究論文將在“2018醫療保健領域機器學習”大會上釋出，大會將在8月17日至18日在美國史丹佛大學舉行。

     事實上，過去幾年，MIT(美國麻省理工學院)對於預防、診斷、治療腫瘤的研究一直沒有停止。

      2017年10月，當時MIT電腦科學與人工智慧實驗室（CSAIL）就與哈佛大學醫學院合作，研發了一種可以判斷惡性腫瘤的AI，可通過檢視患者的X射線照片判斷是否為乳腺癌。相關論文發表在期刊《放射學》（radiology）上。

      這項研究由MIT電腦科學教授Regina Barzilay帶領，曾獲哥倫比亞大學電腦科學博士學位。而她本人2014年被診斷出患上乳腺癌，不過好在這種這種癌症如果發現得早，常常可以治癒，她就是幸運兒之一。治癒後，Barzilay教授便把自己的研究領域（機器學習），與癌症腫瘤相結合，致力於將AI運用於醫療健康行業。

        最近的這項研究便是用於初期的乳腺癌的診斷。因為如果乳腺癌發現的早是可以治癒的。但，現有的發現乳腺癌的方法主要是X射線照片，醫生通過觀察患者的X照片，來判斷是良性的腫瘤還是異常的可能發展為惡性的腫瘤。如果發現高風險異常，醫生會對病人進行鍼刺活檢測試，到這一步，有70%的患者其實是良性的，20%是惡性的，10%是高危病變（High-risk）的（這部分可能為良性，也可能轉變為惡性）。

       接下來，這10%的高危病變患者，由於無法判斷到底是惡性還是良性，都會接受切除治療（當然那20%惡性腫瘤是一定會安排切除手術的），但是問題就在於，這10%的高位病變患者中，在切除手術後會發現其實有90%都是良性，並不會發展為癌症。

       也就是說，這部分高位患者會接受疼痛而又昂貴的治療，但是90%其實都是不必要的，但是按照現有的醫療手段並不能完全判斷出這些高位病變患者中哪些是惡性的哪些是良性的。那麼不如交給AI好了。團隊使用600例高風險病變的案例的資訊，包括X切片、家族史、體檢資料、病理報告等資料，來訓練AI。

       然後用335例（此後都發展為惡性）病例來測試該AI，結果它的診斷的成功率為97%。理論上來說很大一部分患者即可不必遭受昂貴又疼痛的切除手術。

       事實上，不僅是MIT，正在有越來越多的機構正在利用AI和數學模型來抵抗腫瘤這一人類最大健康死敵的侵襲。

       以下是最近兩年國際上的一些最新研究成果：

【1】同期兩篇Nature：科學家開發出首個能預測癌症患者因免疫療法治療成功的數學模型

doi：10.1038/nature24462 doi：10.1038/nature24473

近日，刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自西奈山伊坎醫學院的研究人員通過研究開發了首個數學模型來預測癌症患者如何因特定的免疫療法而獲益。

長期以來，研究人員一直希望能夠找到一種方法幫助確定是否患者會對新型的檢查點抑制劑免疫療法產生反應，以及更好地理解這種新型療法如何有效治療腫瘤；這項研究中研究人員提出的數學模型能夠收集腫瘤進化各個方面的資訊以及腫瘤和機體免疫系統之間相互作用的細節，相比此前的基因生物標誌物而言能夠更加準確地預測腫瘤對免疫療法如何產生反應。

研究者Benjamin Greenbaum博士說道，我們展示了一種跨學科的方法來研究免疫療法和腫瘤免疫監督之間的關係，這種新方法有望幫助我們開發更好的預測模型，並且設計新型療法來促進機體免疫系統識別並且殺滅腫瘤。此外，研究者所開發的新型模型還能夠幫助尋找免疫系統新作用的靶點，以及為那些對免疫療法不產生反應的患者設計新型疫苗。

【2】JCO：新型模型或可通過預測腎臟功能來有效改善癌症患者的化療劑量

DOI：10.1200/JCO.2017.72.7578

日前，一項刊登在國際雜誌Journal of Clinical Oncology上的研究報告中，來自劍橋大學的研究人員開發了一種新型的統計學模型，該模型能夠評估癌症患者機體的腎臟功能，研究者認為，這或許是目前評價機體腎臟功能最精確的一種模型了，其能夠幫助癌症研究者安全有效地治療患者，同時還能夠改善患者所用化療藥物劑量的準確性，目前這種模型可以免費線上使用。

腎臟在機體中扮演著多種重要的功能，包括從血液中過濾掉廢棄物和毒素、產生維生素D、調節血壓等，腎臟的過濾功能往往能夠通過腎小球濾過率（GFR）來測定，GFR即是血液經過腎小球的速率，而腎小球是位於腎臟中的一種小型血管。確定GFR非常重要，因為對腎臟功能的評估能夠提示疾病的進展程度，是否藥物療法對關鍵的功能能夠產生副作用等。

研究者Tobias Janowitz博士表示，幾乎每個癌症患者都需要進行腎臟功能的測定，其中就以報告GFR的值來進行評估，這會影響臨床中多種療法角色，但截止到目前為止，我們並沒有最好的方法來為癌症患者提供GFR的測定值。由於GFR的測定對於日常臨床實踐意義重大，因此研究人員就需要開發一種新型模型來對GFR進行評估。

【3】Sci Rep：科學家有望利用數學模型開發出新型癌症個體化化療策略

doi：10.1038/srep43294

近日，一項發表在國際雜誌Scientific Reports上的研究報告中，來自佛羅里達州立大學的研究人員通過研究成功利用數學模型找到了用於癌症患者治療的最有效的化療方法。文章中，研究者Jinfeng Zhang及其同事開發出的新型統計學模型能夠根據腫瘤的基因表達特性來對患者所用的化療手段進行排序，這種排序不僅考慮到了療法擊退癌症的有效性，而且還考慮到了所用藥物給患者帶來的痛苦的程度。

研究者說道，相比10年前，如今癌症患者有了更多的治療選擇，然而考慮到相對較短的治療癌症的機會，闡明患者對不同療法的反應卻是非常重要的，如今我們就能夠利用患者機體腫瘤細胞的基因組資訊來理解患者對療法的反應，進而就能夠解決精準醫學治療中所面對的問題。

癌症的治療讓科學家們非常棘手，通常被認為最佳的治療手段—化療往往具有一定的毒性，而且也會產生一定的副作用。腫瘤學家們通常會基於腫瘤的階段以及其它臨床資訊來制定癌症治療方法；本文中研究者所開發的技術就能夠幫助臨床醫生提取出患者的腫瘤樣本，並且進行腫瘤基因表達特性的分析，隨後基於相關的研究結果，這種新型數學模型就能夠對不同療法進行排序，最終告訴醫生們哪種療法是最佳的。

【4】PLoS Comput Biol：科學家開發計算模型分析癌細胞代謝 為阻止癌症轉移提供靶點

doi：10.1371/journal.pcbi.1004924

近日，來自冰島大學的研究人員構建了一種計算模型，通過分析乳腺上皮細胞的代謝特點以及訊號通路研究癌症轉移，該研究或將有助於開發具有細胞特異性的抗癌干預措施。相關研究結果發表在國際學術期刊Plos Computational Biology上。

由於大部分乳腺癌都起源於乳腺上皮細胞，因此為了深入挖掘乳腺癌轉移的機制，科學家們構建了一種數學模型，分析乳腺上皮細胞的代謝特點。這種模型專門用於研究上皮間充質轉化過程，該過程是癌症發展和轉移過程中一個重要事件。

在上皮間充質轉化過程中，一些訊號通路的改變會影響代謝過程，其中一個關鍵通路變化就是在哺乳動物細胞中負責調節生長，存活，增殖和分化的EGFR訊號途徑發生的變化。EGFR訊號經常影響腫瘤細胞的代謝速率，控制癌症進展，因此該訊號途徑發生紊亂是腫瘤轉移的一個標誌。

【5】Nat Biotechnol：工程化人類結腸組織模型或助力癌症研究

doi：10.1038/nbt.3586

遺傳突變是引發癌症的主要原因，而追蹤癌症發病機制中每個基因所扮演的角色或許是抵禦疾病發生的重要工具，癌症每年都會引發160多萬人死亡。

很多年前，科學家們開發了一種正向遺傳學（forward genetics）的方法，即將資訊插入到果蠅基因組中來鑑別哪種遺傳改變會誘發疾病發生，然而截止到目前為止，在人類器官中進行相同型別的研究似乎是不可能的，但近日來自康奈爾大學及威爾康奈爾醫學院的研究人員在Nature Biotechnology雜誌上發表了題為“A recellularized human colon model identifies cancer driver genes”的研究論文，文章中，研究者利用了組織工程學的方法對人類組織進行了正向遺傳學的篩查。

研究者Samuel B. Eckert教授說道，你並不能在人類組織中很好地進行試驗，因此擁有一種人類系統似乎是一種相當強大的技術，該系統將可以幫助我們在受控環境下觀察每一種遺傳特性的改變。文章中我們通過剔除來自正常人類結腸組織的細胞開發出了一種人類結腸模型，同時該模型保留了大部分的細胞粘附分子，這樣研究者就可以將結腸鏡檢查的病人樣本和商品化來源的細胞直接注入結腸組織模型中。

【6】Cancer cell：新實驗模型揭示兒童腦癌的致病機制

DOI：10.1016/j.ccell.2017.09.014

小兒惡性膠質瘤（Pediatric high-grade glioma）是導致兒童死亡的一類主要原因。而導致細胞癌變的原因一直以來被認為是參與大腦發育的關鍵蛋白的突變。然而，由於可靠的動物模型的缺乏，我們抑制無法對這一疾病進行深入的理解。最近，來自德國神經退行性疾病研究中心的研究者們開發出了一種新型的實驗動物模型，能夠準確地複製小兒惡性膠質瘤的病徵，這一成果對於進一步理解該疾病的發生機制提供了有效的工具。相關結果發表在最近一期的《Cancer Cell》雜誌上。

小兒惡性膠質瘤是一類威脅兒童生命健康的惡性癌症。組蛋白3.3，即一個調節基因表達的DNA結合蛋白的突變被認為是該類癌症發生的主要原因。“目前治療這類癌症的方法包括手術，放療與化療。但成功率一直不高”，該研究的領導者，Paolo Salomoni教授說道。

“到目前為止，我們並沒有可靠的用於研究該疾病內在分子機制的動物模型”，Salomoni說道：“這也是為什麼我們希望開發出一類能夠準確反映這一癌症的病理特徵的小鼠模型。我們的發現支援了以往對於組蛋白3.3突變導致小兒惡性膠質瘤發生的說法，而且這一突變的影響在胚胎髮育時期就已經存在。這意味著這類癌症或許早在媽媽的子宮中機會已經發生”。

【7】Bull Math Biol：利用數學增模型來預測癌症的發展趨勢

doi：10.1007/s11538-015-0110-8

近日，來自杜克大學的數學家通過研究開發出了一種新方法，該方法可以幫助醫生們預測不同型別的癌症如何發展，尤其是當腫瘤的尺寸無法測量時，相關研究發表於國際雜誌Bulletin of Mathematical Biology上。

在美國超過三分之一的個體都會在其生命階段的某個時刻被診斷為癌症，而對腫瘤生長的準確預測是確定放療及化療劑量的關鍵，同時也可以幫助指導患者進行篩查的頻率及療法是否有效的憑證。研究者Richard Durrett教授表示，數學模型可以幫助告知研究者們一整套完整的癌症療法決策，但前提是我們必須確保模型的準確性，關於腫瘤生長大量的數學模型都已經被提出了，但哪一種模型對於多種不同型別的腫瘤最適合依然是一個問題。

有些腫瘤一旦生長到一定尺寸就會停止生長，而其它腫瘤則會繼續生長；這其中部分問題來自於大多數的腫瘤模型都可以利用一系列的腫瘤尺寸測定來進行刻度的標識，這樣我們就可以知道氧氣和營養物的供給在哪一點上和腫瘤在患者機體的生長不相同，但因為大多數癌症患者在最開始確診後就使用了諸如手術等療法，因此類似的腫瘤生長資料就很難獲得了。

【8】Nat Commun：華人科學家藉助PDX模型尋找乳腺癌個體化治療新策略

doi：10.1038/ncomms14864

癌症治療的目的在於摧毀腫瘤，阻止腫瘤生長和擴散。為達到該目標，來自貝勒醫學院和華盛頓大學醫學院等研究機構的研究人員開發了一種尋找乳腺癌治療策略的新方法。他們首先鑑定一些促進腫瘤生長的蛋白，然後再對實驗藥物進行篩選找到有望中和這些蛋白的潛在藥物分子。相關研究結果發表在國際學術期刊Natue Communicaitons上。

文章作者Dr. Matthew Ellis表示：“我們使用了人源化腫瘤異種移植模型和蛋白組-基因組學的方法來找到更為有效的癌症治療藥物。”人源化腫瘤異種移植模型（PDX）：一種在體的人類腫瘤模型

構建一個人源化腫瘤異種移植模型需要將一個人類腫瘤樣本移植到特殊的實驗小鼠體內。“我們讓直接取自於病人的腫瘤樣本在實驗小鼠體內生長，可以模擬一些腫瘤細胞生長所需要的天然環境——比如一顆跳動的心臟、血管以及其他生物學結構。我們認為這種方法更貼近腫瘤生長環境，比體外培養的細胞更適合用於研究癌症藥物。”Ellis這樣說道。

【9】Nat Biotechnol：新型模型或有望幫助開發根治結腸癌的新型療法

doi：10.1038/nbt.3836 doi：10.1038/nbt.3837

日前，發表在國際雜誌Nature Biotechnology上的一篇研究報告中，來自MIT的研究人員利用CRISPR基因編輯系統對小鼠進行研究發現，小鼠機體中或許能夠產生和人類機體腫瘤非常相似的結腸腫瘤，相關研究或能幫助科學家闡明疾病進展的分子機制以及開發新型的治療方法。

一旦形成後很多實驗性的腫瘤都會擴散到肝臟中，這就好像人類結腸癌的慣用做法，這些轉移是誘發結腸癌患者死亡的主要原因。然而這也是結腸癌研究中缺失的重要一環，目前並沒有可靠的方法能夠闡明原發性腫瘤從結腸部位轉移到肝臟中的具體過程。研究者Tyler Jacks說道，基於CRISPR的基因編輯技術能夠為癌症研究帶來革命性的改變，包括更加快速且精準的構建小鼠模型，當然本文研究就是一個很好的例子。

很多年以來，科學家們一直採用兩種不同的方法來模擬癌症，其中一種就是在實驗室的培養皿中培養永生的癌細胞系，這樣研究人員就能夠在二維的細胞系中進行相關研究，但這種方法存在一定的限制，其並不能夠真正產生腫瘤在體內的複雜環境；另外一種廣泛使用的技術就是對小鼠進行工程化操作使其攜帶能夠誘發癌症的突變，然而在培育小鼠上研究人員就需要花費很多年，尤其是如果要獲得超過一種癌症相關的突變。

【10】JNCI：腫瘤測序和PDX模型為乳腺癌精準治療提供重要資訊

DOI：10.1093/jnci/djw306

腫瘤測序在癌症病人治療選擇方面的應用越來越多，但是在新診斷乳腺癌女性中的作用還不是特別清楚。梅奧診所的研究人員在國際學術期刊JNCI上報導了一項針對乳腺手術之前接受化療的女性患者的前瞻性腫瘤測序研究結果。這項研究的目的在於確定是否能夠根據腫瘤基因組的改變將病人分為化療敏感性和化療抵抗性群組，並構建人源性腫瘤異種移植小鼠模型進行驗證。

“利用腫瘤測序資料來進行治療導向是非常有意義的，但是關於判斷這種方法對於手術前接受化療的新診斷乳腺癌女性是否有用的資料還很有限。”腫瘤學家Matthew Goetz這樣說道，他還是乳腺癌基因組導向治療（BEAUTY）專案的共同主席。

BEAUTY專案的主要發現表明最常見的基因改變在抵抗化療的腫瘤中並不比化療敏感性的腫瘤更加常見。但是梅奧的研究人員發現對於三陰性乳腺癌的一種亞型——管腔雄激素受體亞型來說，這種疾病對化療的應答情況更差，這種亞型中更可能包含一個獨特的p53突變，而p53是在三陰性乳腺癌中經常發生突變的一個腫瘤抑制因子。

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