有這樣一種“神藥”，全世界約有1.5億人在服用它，具有多種醫學功效，但藥價並不昂貴——沒錯，它就是二甲雙胍。

起初，二甲雙胍因其良好的降糖效果，配合降低體重、較好的安全性以及心血管保護等特點，被多個指南推薦為2型糖尿病控制高血糖的基礎治療藥物，而為人們熟知。現階段，二甲雙胍堪稱治療2型糖尿病的一線藥物，在臨床上應用已超過60年，有著“無可撼動”的地位。

如果僅憑降糖的功效，二甲雙胍還不至於“封神”。隨著日漸豐富的臨床應用證據，《二甲雙胍臨床應用專家共識（2023年版）》於今年6月2日重磅釋出。其中特別提到了，二甲雙胍之所以能被稱為“神藥”，很大一部分原因是該藥還在降糖外的領域“大放異彩”，比如：減重、心血管保護、降血脂、抗腫瘤、改善認知功能等等。

今年5月，《自然》子刊Nature Reviews Endocrinology發表重磅綜述，全面地總結了二甲雙胍在不同疾病領域中的最新發現，其中便提到了很有意思的一點——延長壽命。

事實上，針對大量不同物種的研究，小到秀麗隱杆線蟲和黑腹果蠅，大到一些齧齒類動物，結果均顯示：二甲雙胍能夠延長中位和最高壽命，有望成為抗衰老藥物。而在人群試驗中，研究人員也觀察到二甲雙胍的使用與不同患者群體的較低死亡風險有關。

近日，來自香港大學李嘉誠醫學院的研究團隊更是進一步發現了“神藥”的抗衰老機制——基於UK Biobank的孟德爾隨機化研究顯示，二甲雙胍能靶向GPD1和AMPKγ2（PRKAG2）這兩個蛋白質靶點，發揮“促進健康老齡化”的效果。該研究發表在柳葉刀子刊THE LANCET Healthy Longvity雜誌上。

https://doi.org/10.1016/S2666-7568(23)00085-5

隨著研究的不斷深入，人們越來越多地意識到二甲雙胍的“封神”之處，但其作用機制尚不明確。在前人的基礎上，研究者篩選出了二甲雙胍的4個假定蛋白質靶點（AMPK、ETFDH、GPD1和PEN2）以及10個基因，基於此來探索該藥物的靶標特異性效應，並找到抗衰老的“重中之重”。

本研究中對於衰老的評估，則引入了表型年齡 (PhenoAge) 和白細胞端粒長度兩個生物標誌物。鑑於白細胞端粒長度與壽命的相關性不如表型年齡強，研究者將表型年齡規定為主要結果，白細胞端粒長度為次要結果。其中，隨著實際年齡的增加，表型年齡會隨之增加，而白細胞端粒長度則會相反減少。

最終分析納入了UK Biobank中的321,412名參與者，平均年齡為56.9歲。基礎情況來看，女性比男性有著更好的健康狀況；且女性的表型年齡往往更年輕，白細胞端粒長度也更長。

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參與者的基礎資訊

結果顯示，在研究者篩選出的4個假定靶點的10個蛋白質編碼基因中，有7個基因，分別是ETFDH、GPD1、PSENEN、PRKAA1、PRKAG1、PRKAG2和PRKAG3，與糖化血紅蛋白（HbA1c）的組織特異性順式表達數量性狀基因座（eQTL）有關。

在這7個基因裡，GPD1和PRKAG2中更多的近似共定域，引起了研究者的注意。於是，他們將目光投向了這兩個靶點，並嘗試透過降低HbA1c來模擬二甲雙胍的靶向特異性效應。

果不其然，GPD1誘導的HbA1c降低，與更年輕的表型年齡和更長的白細胞端粒長度有關；而與之類似，PRKAG2誘導的HbA1c降低，同樣與更年輕的表型年齡有關，但與端粒長度無顯著相關性。

總結來說，二甲雙胍的抗衰老效果可能源自於其血糖特徵。這些變體之所以能夠影響衰老的生物標誌物（包括表型年齡和白細胞端粒長度），主要是透過二甲雙胍靶向誘導HbA1c的降低。

二甲雙胍對錶型年齡和白細胞端粒長度的目標特異性影響

進一步的橫斷面分析，也證實了HbA1c與表型年齡的相關性，即表型年齡會隨著HbA1c水平的降低而減少，但白細胞端粒長度與之關係不大。

同樣，在人群傾向評分匹配分析得到的3054對參與者中，二甲雙胍的使用與較年輕的表型年齡相關，但與白細胞端粒長度無關。

多基因孟德爾隨機分析和橫截面分析結果

研究者分析，AMPKγ2（PRKAG2）的啟用或能透過mTOR和ULK1的訊號調節自噬，改善細胞應激抵抗，並減少炎症反應，從而有益於健康老齡化。

此外，最近的研究提出，二甲雙胍的一大作用機制為：抑制線粒體GPD活性，從而增加胞質氧化還原狀態，抑制糖異生。GPD1是人類GPD的三種同工酶之一，因此會在長壽個體內高度表達；與之相反，GPD1的缺失則會導致壽命的縮短。

綜上所述，二甲雙胍靶向GPD1和AMPKγ2（PRKAG2）誘導HbA1c降低，使得參與者有著更為年輕的表型年齡，即二甲雙胍的血糖特性使其能夠發揮抗衰老的作用。本項研究也是首個“旨在全面探討二甲雙胍對衰老生物標誌物的靶點特異性影響”的藥物靶點孟德爾隨機化研究。

二甲雙胍是一種價格實惠的藥物，具有較高的安全性，長期以來一直被列入WHO的基本藥物標準清單之中。但萬萬沒想到，“神藥”不愧為“神藥”，竟然能透過血糖途徑來發揮抗衰老的妙用！

即使距二甲雙胍首次合成已經過去了101年，但目前科學家仍未能完全闡明二甲雙胍發揮治療作用的各種領域以及潛在機制，也期待二甲雙胍能給人類帶來更多的驚喜！

參考資料：

https://www.thelancet.com/journals/lanhl/article/PIIS2666-7568(23)00085-5/fulltext

來自： 生物谷