我們對二甲雙胍的認知，又可以更新了。
近日，由加拿大多倫多綜合醫院Tony K.T. Lam領銜的研究團隊，在著名期刊《細胞·代謝》發表重要研究成果[1]。
他們首次證實，二甲雙胍透過上調腎臟生長分化因子15（GDF15）的合成，增加大鼠血漿GDF15水平，GDF15與菱腦極後區（AP）的受體GFRAL結合，啟用相應神經通路，抑制食物攝入和體重增加。
也就是說，腎臟是二甲雙胍控制食慾和體重的關鍵靶器官。
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眾所周知，二甲雙胍可降低齧齒動物和人的血漿葡萄糖水平、進食量和體重。
就在2019年12月份，加拿大麥克馬斯特大學Gregory R. Steinberg團隊和英國劍橋大學Stephen O’Rahilly團隊，時隔兩週，先後在《自然·代謝》[2]和《自然》[3]發表重磅研究成果。
他們基於人體臨床試驗資料和小鼠研究資料共同證實：生長分化因子15（GDF15）是二甲雙胍發揮抑制進食和減重效果的關鍵。
不過，對於服用二甲雙胍後，血漿中增加的GDF15來自哪裡，這兩個研究的結論卻不一致，一個認為是肝臟[2]，另一個認為主要是腸道[3]。遺憾的是，這兩個研究使用的是GDF15系統性缺失的小鼠模型，所以這兩個研究均不能確定二甲雙胍促進GDF15合成的靶器官究竟在哪裡。
Lam團隊就是要解決這個遺留的問題。
他們在小腸的上小腸（USI，十二指腸的下部）或迴腸灌注二甲雙胍，或將二甲雙胍注射到血漿中，然後觀察大鼠食物的攝入、體重的變化，以及不同組織器官的GDF15變化情況。
重要的是，在上小腸注入二甲雙胍後，上小腸、迴腸和肝臟的GDF15表達上調（但腎臟沒有），血漿GDF15水平提高了。此外，這些大鼠累計食物攝入量減少，體重增加放緩。
注入迴腸的二甲雙胍雖然增加了迴腸GDF15的表達，但是沒有增加血漿GDF15的水平，也沒有增加上小腸、肝臟和腎臟GDF15的表達。因此，二甲雙胍對迴腸GDF15的上調並不足以提高血漿GDF15的水平。此外，注入迴腸的二甲雙胍，也不能抑制大鼠進食和體重增加。
血漿中被輸入二甲雙胍的大鼠食物攝入量降低，體重增加也降低。血漿GDF15水平增加，而且程度與在上小腸注入二甲雙胍類似。值得注意的是，靜脈注射二甲雙胍1小時之後，腎臟、肝臟和迴腸GDF15的表達水平升高，但上小腸的GDF15表達水平沒有增加。
三種不同給藥形式的影響
以上的觀察資料，將二甲雙胍的靶器官圈在了上小腸、肝臟和腎臟，這也與之前的研究保持了一致。而且，給藥的形式也會影響組織器官對二甲雙胍的響應。
那麼，哪個才是導致血漿GDF15上升的真正靶器官呢？為了搞清楚這個問題，Lam團隊採用了組織特異性沉默GDF15的方法。
他們基於慢病毒載體構建了兩個基因調節方案：shGDF15會沉默GDF15的表達，作為實驗組；shMM不影響GDF15的表達，作為對照組。隨後，他們將這兩種不同的病毒載體注射到兩組大鼠的上小腸，構建研究模型，並分別在兩組大鼠上小腸中注入二甲雙胍或者生理鹽水。
研究結果表明，沉默GDF15後，在二甲雙胍的處理下，雖然上小腸產生GDF15的能力下降了，但是大鼠血漿GDF15不受影響。這說明，二甲雙胍增加血漿中GDF15水平的能力，不依賴於上小腸。結合前面的研究資料，Lam團隊認為，二甲雙胍雖然能誘導上小腸和迴腸表達GDF15，但是這兩處GDF15的表達水平遠遠低於腎臟和肝臟，因此它們對血漿GDF15水平的貢獻可以忽略。
同樣的實驗在大鼠的腎臟中重複了一遍，結果發現，沉默腎臟GDF15，會削弱二甲雙胍增加血漿GDF15水平，抑制進食和體重增長的效果。由於前面的資料已經表明，靜脈注射二甲雙胍可以上調肝臟GDF15的表達。
因此，Lam團隊認為，腎臟GDF15的上調是靜脈注射二甲雙胍增加血漿GDF15水平、抑制進食和抑制體重增加的部分原因，肝臟可能是另一個影響因素。遺憾的是，他們沒有透過基因沉默的方式檢驗肝臟的作用。
上小腸和腎臟在二甲雙胍發揮功能中的貢獻
由於腎臟的功能比較特殊，Lam團隊又基於人體臨床研究資料，證實腎臟GDF15水平確實與血漿GDF15水平正相關，支援人類腎臟GDF15的表達對血漿GDF15水平有貢獻的觀點。
在研究的最後，Lam團隊還探索了GDF15調控進食和體重的下游訊號通路。他們證實，二甲雙胍誘導GDF15在腎臟中高表達之後，血漿中的GDF15水平會增加，GDF15隨後與菱腦極後區（AP）中的GFRAL結合，啟用相應神經通路，抑制大鼠的食物攝入和體重增加。
機制示意圖
總的來說，Lam團隊的這一研究成果首次證實，GDF15依賴的腎/極後區軸在二甲雙胍調節進食和體重中發揮著重要的作用，讓我們對二甲雙胍的作用機制有了新的認知。
Lam表示，在未來的研究中，還需要弄清楚二甲雙胍究竟是如何調節腎臟GDF15表達的，以及肝臟是否在這個過程中發揮同樣的作用。
參考文獻：
[1].Zhang SY, Bruce K, Danaei Z, et al. Metformin triggers a kidney GDF15-dependent area postrema axis to regulate food intake and body weight. Cell Metab. 2023;S1550-4131(23)00092-X. doi:10.1016/j.cmet.2023.03.014
[2].Day EA, Ford RJ, Smith BK, et al. Metformin-induced increases in GDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss. Nat Metab. 2019;1(12):1202-1208. doi:10.1038/s42255-019-0146-4
[3].Coll AP, Chen M, Taskar P, et al. GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance. Nature. 2020;578(7795):444-448. doi:10.1038/s41586-019-1911-y
來自： 奇點網