血友病作為一種遺傳性出血疾病，主要分為兩種型別，一種是血友病A型，即缺失凝血因子VIII，另一種是血友病B型，即缺失凝血因子IX。兩者皆為X染色體隱形遺傳，大部分患者為男性，女性一般不發病，有些攜帶致病基因的女性也會有輕微症狀，常見的臨床症狀表現為關節和肌肉內出血。目前，傳統治療手段為凝血因子替換療法，凝血因子來源為重組蛋白或從血漿中提取的凝血蛋白，可起到預防作用並治療急性血友病。
但是血友病作為一種遺傳疾病，必須通過及基因治療才能根治。目前在研的基因療法試圖恢復患者內源性凝血基因IX（FIX）和凝血基因VIII（FVIII）的表達，如利用腺病毒（AVV）載體幫助患者恢復肝細胞表達缺失的FVIII，但該療法可能啟用患者體內對AVV載體的免疫反應，常使用糖皮質激素作為免疫抑制劑改善治療效果。
近期，一項發表在《THE LANCET Haematology》的研究首次針對血友病B患者開展AVV肝導向基因治療，驗證新型AVV載體BBM-H901在治療血友病B方面具有良好安全性和長期有效性。
研究招募了符合條件的10例的血友病B型患者，服用糖皮質激素一週後，在1小時內接受靜脈注射5×1012vg/kg BBM-H901，並於2019年10月至2021年1月期間完成中位58周隨訪記錄。
研究資料顯示，注射BBM-H901載體後衍生的FIX基因活性（FIX:C）平均值為36.9IU/dL，招募的前三名患者的FIX:C平均值為33.6 IU/dL。BBM-H901 輸注 1 周後，載體衍生的 FIX:C 迅速達到平均值 57·1 IU/dL，輸注5周後，FIX:C近峰值，平均值64·1 IU/dL。圖B顯示，在注射後1天，就可以檢測到FIX表達，圖C顯示，在注射後的24小時內，血漿中載體迅速脫落，在隨訪中發現28天后血漿和唾液中檢測不到載體DNA，56天后精液中檢測不到載體DNA。圖D-F顯示BBM-H901載體為患者提供顯著臨床獲益，注射前後，患者的中位靶向關節數由1.5個降至0個，中位年化出血率由12次降至0次，中位FIX藥物輸注次數由53.5次降至0次。
在整個研究過程中，只在兩名患者中出現血清轉氨酶ALT和AST含量升高現象。研究進一步顯示，ALT和AST變化主要發生在8-10周（已停用糖皮質激素）並與FIX活性呈負相關，但在ALT和AST升高的患者中，用IFN-γELISpot法檢測AAV-衣殼特異性T細胞結果均為陰性，可能是AVV的特異性 T 細胞較少或者ELISpot 檢測的靈敏度較低導致。
研究還討論了預先服用糖皮質激素在免疫抑制方面的作用。服用糖皮質激素後，對T細胞亞群進行單細胞RNA測序，比較了FIX:C活性滿意組和活性較差組患者細胞毒性 T 細胞的免疫學狀態，發現細胞毒性T 細胞可能是導致活性較差的主要因素，糖皮質激素可以抑制免疫反應，促進Treg活化，抑制抗原呈遞APC 的能力，降低CD16 +單核細胞和T 細胞亞群細胞間通訊能力。
在整個1期研究中，評估了 BBM-H901（一種基於 AAV 的基因治療載體）在血友病B類患者中的耐受性和安全性。實驗中創新之處有二，首先是採用了BBM-H901新型載體，該載體融合了靶向肝臟的AAV衣殼和創新性表達盒，使藥物可以高效感染肝細胞；其次，研究在BBM-H901注射前 7 天讓患者預先口服糖皮質激素，除了起到免疫抑制作用，還有助於儘早發現患者由基因治療引發的血清轉氨酶ALT和AST表達量升高。
雖然這項研究提供了 BBM-H901 的安全耐受性和活性的資料，但研究的時間相對較短，長期臨床益處在未來幾年內仍有待監測。即便如此，BBM-H901基因治療治癒血友病作為亞洲首個基因治療藥物臨床研究成果也為其他全身遞送的罕見病基因治療藥物研發提供了重要參考。
【1】Xue F, Li H, Wu X.el Safety and activity of an engineered, liver-tropic adeno-associated virus vector expressing a hyperactive Padua factor IX administered with prophylactic glucocorticoids in patients with haemophilia B: a single-centre, single-arm, phase 1, pilot trial. Lancet Haematol. 2022 May 19:S2352-3026(22)00113-2. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00113-2. Epub ahead of print. PMID: 35598604.
