這一陣，奇點糕嘴饞根本停不下來，飯搭子也十分不爭氣。白天：

過完嘴癮，一下班倆人心照不宣，全然不提白天的事兒：吃啥？火鍋燒烤麻辣燙？不用上秤，坐這兒打字就能感到肚子一天天越來越窩得慌。行吧，就當貼秋膘了，之後是貼冬膘。

能不能光吃不胖啊！（天生麗質的人給我拖走

在這麼高的呼聲下，科學家們很給力地給出瞭解決方案。

韓國基礎科學研究院（IBS）的C. Justin Lee及其同事們，在下丘腦中找到了一組負責支配能量代謝的神經元，受到抑制性神經遞質GABA調控。透過抑制單胺氧化酶B，可以讓星形膠質細胞少分泌點兒GABA，如此一來這些神經元就可以在高脂飲食的條件下保持啟用狀態，增加產熱耗能，減少體重和脂肪堆積，最重要的是不耽誤食慾[1]。

更好的好訊息是，這種有減重效果的單胺氧化酶B抑制劑已經處於1期臨床試驗啦！

文章於近日發表在《自然·代謝》期刊上。

論文首頁截圖

人體脂肪組織主要分為棕色脂肪組織（BAT）和白色脂肪組織（WAT），維持著我們體重和代謝的平衡。白色脂肪組織是最常見的型別，用於將能量轉化為脂肪儲存起來，棕色脂肪組織則是透過產熱來消耗能量和維持體溫。不難看出來，我們需要棕色脂肪組織勇敢地站出來，領走嘴饞時過度攝入的能量，避免白色脂肪組織把這些能量拿走添秤數。

已有大量研究表明，下丘腦外側區（LHA）與不同型別脂肪組織的功能調節相關，但仍有很多細節一知半解。我們要想從腦子裡多挖點兒減肥藥出來，還得再具體分析下丘腦外側區細胞的作用。

在這項研究中，C. Justin Lee及其同事們利用遺傳學技術、膜片鉗技術等手段，對小鼠的大腦神經元電生理活動進行監測，並進行表徵。結果發現，在高脂飲食條件下，小鼠下丘腦外側區的一群GABA能神經元（GABRA5LHA）被持續抑制，這種作用由抑制性神經遞質GABA所介導。

接下來，研究者們發現，GABRA5LHA神經元把控著不同脂肪組織的能量代謝，從而影響體重。

如果使用遺傳學方法抑制GABRA5LHA神經元活性，便會使能量分配的天平倒向白色脂肪組織，導致小鼠體重增長、食量變大、棕色脂肪組織產熱耗能減少。

相反，敲除相應受體（GABRA5），讓GABRA5LHA神經元不再受到抑制性神經遞質GABA的限制、持續啟用，則可以幫助高脂飲食小鼠緩解體重增長，將能量更多地分配給棕色脂肪組織用來產熱，各個身體部位的白色脂肪組織重量減少。

不再受到GABA抑制後持續啟用，減少小鼠脂肪堆積

隨後，研究者們打算繼續往上追查，看看是誰把抑制性神經遞質GABA丟到GABRA5LHA神經元頭上。

結果發現，在高脂飲食條件下，位於下丘腦外側區邊緣的星形膠質細胞鬼鬼祟祟，形態肥大、數量增多，並表現出明顯的活化狀態。

進一步研究表明，小鼠進行高脂飲食時，星形膠質細胞的單胺氧化酶B（MAO-B）表達水平升高，導致其分泌大量抑制性神經遞質GABA。星形膠質細胞扔出來的GABA作用於周圍的GABRA5LHA神經元，抑制其活性。

高脂飲食時，MAO-B明顯變多

這讓研究者們眼前一亮。

MAO-B對於我們來說並不陌生，被證明參與神經系統疾病進展，市場上已有司來吉蘭等MAO-B抑制劑用來治療早期帕金森病。在之前的工作中，研究者們開發了一種可穿透血腦屏障、具有高度選擇性和可逆性的MAO-B抑制劑用於帕金森病治療，命名為KDS2010[2]，口服使用，當前處於1期臨床試驗階段。

他們發現，在鼠糧中摻入KDS2010之後（參考下圖第15周時開始喂藥），小鼠GABRA5LHA神經元被高脂飲食抑制的作用明顯減弱。

服用KDS2010的小鼠，體重在8周內顯著下降。尤其是高脂飲食小鼠，治療8周後體重與正常飲食小鼠持平，食量沒有任何改變，腹部等部位脂肪量減少，瘦脂肪量沒有變化，肝臟重量減少。

另外，高脂飲食引發的胰島素抵抗，也在KDS2010治療中得到顯著改善。

相較而言，司來吉蘭屬於不可逆的MAO-B抑制劑，小鼠服用後僅顯示短暫的體重下降。這說明，MAO-B抑制劑的可逆性對減重的持久療效至關重要。

這效果看起來嘎嘎好（第15周時開始喂藥）

值得注意的是，當前針對下丘腦神經元開發的減肥藥物大多數會抑制食慾，而C. Justin Lee等人以MAO-B為靶點開發的抑制劑藥物突破了這一侷限性，算是實現“你吃你的，減重交給我”，在小鼠實驗中減重藥效快速、持久、不影響食慾。

雖然KDS2010的最初獵物是帕金森病，但這回在肥胖治療領域也展現了拳腳。啥也不多說，這藥搞快點兒！

來自： 奇點網