隨著冬去春來，天氣變暖，肉肉快藏不住了，俗話說：“三月四月不減肥，五月六月徒傷悲”，為了能穿上美美的小裙子，一年一度的減肥瘦身大作戰開始了！

“不約飯了，我要減肥！”、“晚飯不吃辣，減肥減肥”、“啥好吃的都比不上減肥重要！”……這些話聽著是不是特別耳熟？是的，日常生活中最被大家青睞的減肥方式就是節食了。

然而，理想與現實間的鴻溝總是難以逾越。相信節食夥伴的理想都是「瘦成一條閃電」驚豔亮相，但現實往往是節食後十分容易反彈，餓到前胸貼後背才瘦下來的幾斤肉肉，好像永遠能找到回家的路，橡皮糖般又黏在我們身上，怎麼都甩不走！

有的小夥伴忍不住發問：這到底是為什麼呢？近日，Cell Metabolism雜誌發表了一篇題為“A synaptic amplifier of hunger for regaining body weight in the hypothalamus”的研究論文，發現了導致節食後體重反彈的神經突觸PVHTTRH/ AgRP，會誘發小鼠禁食後大腦中觸發更強的飢餓訊號，進而導致攝食量和體重增加。在肥胖流行的背景下，該研究為開發肥胖治療策略，以支援節食後體重長期穩定提供了新的思考。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.03.002

下丘腦的弓形核（ARC）被認為是驅動體重恢復神經迴路的重要組成部分，而AgRP神經元是與驅動飢餓感最密切相關的ARC神經元群，目前，對於減肥引起的ARC神經迴路改變與反彈過程的調控（例如增加飢餓感）兩者之間的關係並未深入瞭解。

首先，為了表徵體重減輕對AgRP神經元離散穀氨酸傳入的可塑性變化，研究者使用光遺傳學檢測了禁食或自由餵養小鼠的突觸傳遞。發現光遺傳學工具ChR2在PVHTTRH或DMHVglut2兩個不同的神經元種群中表達，這兩種神經元在為AgRP神經元提供單突觸穀氨酸輸入過程中發揮作用。

研究發現， PVHTTRH和DMHVglut2穀氨酸輸入的突觸變化顯著不同，為了進一步闡明內在機理，研究者採用化學遺傳學方法在禁食期間沉默小鼠的PVHTTRH或DMHVglut2神經元。

結果發現，與對照組相比，抑制PVHTTRH神經元后，在禁食後恢復飲食的8小時和24小時，小鼠食物攝入量增加程度大大降低，而在自由獲取食物後（第1和4小時），攝取量也沒有立即增加。如此同時，在接下來的幾天裡，小鼠體重反彈程度也有所減低。PVHTTRH神經元的活動對於體重反彈機制十分重要，而結果發現，DMHVglut2神經元對食物攝入和體重反彈沒有顯著影響。

 

 圖：PVHTTRH神經元在禁食後體重反彈過程發揮作用（來源：[1]）

在確定了PVHTTRH神經元的重要性之後，研究者接下來探究了PVHTTRH神經元活動與AgRP神經元興奮性驅動增加之間的因果關係。由於PVHTTRH神經元具有異質性，為了專門研究調節AgRP的表達Trh的PVH神經元，研究者將分析重點放在共同表達垂體腺苷酸環化酶啟用多肽（PACAP，基因符號Adcyap1）的PVHTTRH神經元上，Trh/Adcyap1共表達可能標誌著AgRP神經元的傳入。熒光原位雜交、化學遺傳學等結果表明，PVHTTR

H輸入到AgRP神經元的增強作用是由PVHTTRH神經元的活性驅動的，即PVHTTRH神經元活動調節著PVHTTRH / AgRP突觸的傳遞強度。

 圖：PVHTTRH神經元活動調節著PVHTTRH/ AgRP突觸的傳遞強度（來源：[1]）

另外，目前已公認NMDARs的啟用在介導穀氨酸能突觸的活動依賴可塑性中具有良好的作用，並與禁食誘導的sEPSC頻率、AgRP神經元棘以及禁食後食物攝入量的增加有關。為了探究PVHTTRH / AgRP突觸傳輸的增加是否需要NMDAR啟用，研究者採用離體光遺傳學方法、高頻光HFpS刺激方案，當NMDAR拮抗劑D-AP5存在時，HFpS未能增加le-qEPSCs頻率。因此可知，電路刺激期間NMDAR的啟用是觸發PVHTTRH/ AgRP突觸傳遞的活動依賴增強所必需的。

進一步結果發現，在10分鐘的HFpS刺激後，小鼠食物攝入量隨著時間的推移逐漸增加，刺激達24小時時顯著增加；而在HFpS前接受了NMDAR拮抗劑MK-801的小鼠，24小時食物攝入量沒有明顯改變，提示短暫的高頻刺激增強了PVHTTRH / AgRP突觸，促進了進食。

緊接著，CNO給藥4小時後製備的腦切片的le-qEPSC記錄表明，PVHTTRH / AgRP突觸的增強需要NMDAR的啟用，迴圈刺激期間的NMDAR啟用對於長期依賴性食慾過多十分重要。

最後，研究者評估了PVHTTRH神經元活性對小鼠體重的影響。與24小時食物攝入量的大幅增加結果一致，小鼠在單次注射CNO一天後體重增加了5%，在單次CNO注射後的一週內體重增加了約10%，這表明持續的體重增加是由熱量攝入增加引起的。

 

 

圖：PVHTTRH / AgRP的啟用會引起體重的持續增加（來源：[1]）

看到這裡，希望餓了個寂寞、節食後體重反彈的小夥伴能夠得到一絲絲安慰，節食後食慾旺盛、體重增加並不是我們的錯，而是機體的正常現象。另外，過度節食危害很大，可能會誘發貧血、脫髮、抑鬱等各種身心問題，因此，減肥要合理，節食要科學哦！

參考文獻：

[1] Grzelka K, Wilhelms H, Dodt S, et al. A synaptic amplifier of hunger for regaining body weight in the hypothalamus. Cell Metab. 2023 Mar 16:S1550-4131(23)00080-3.

撰文 | 青葉

編輯 | cici

 來自：生物谷