美食，我所欲也，身材亦我所欲也，二者不可得兼，持續性乾飯，間歇性減肥。
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近日，我國科學家解鎖了區域性熱療減肥法背後的基因機制，此訊息一出，瞬間引爆全網熱議，直接衝上熱搜！
華東師範大學生命科學學院馬欣然和徐凌燕研究員發現，區域性熱療可誘導米色脂肪棕色化，有望減輕肥胖症狀並改善代謝紊亂。該項研究於 2022 年 3 月 5 日發表在國際頂尖雜誌《細胞》（Cell）上，並被選作封面文章。
Cell 封面
肥胖是由於脂肪組織中脂肪的過度積累造成的，並容易引起 Ⅱ 型糖尿病、脂肪肝和心血管疾病等代謝性疾病。脂肪分為白色脂肪、棕色脂肪和米色脂肪。其中，白色脂肪儲存人體中多餘的脂肪；棕色脂肪將多餘的脂肪轉換為熱能散發出來；米色脂肪在靜息狀態下類似於白色脂肪，但在冷刺激或者β腎上腺素受體激動劑的情況下，會發生米色脂肪的棕色化，轉變為產能的棕色脂肪，從而改善機體的糖脂代謝，對治療由肥胖引起的代謝性疾病具有潛在的意義。
雖然冷刺激或β腎上腺素受體激動劑可以啟用米色脂肪，但是這些方法容易引起心血管疾病，具有一定的副作用。因此，迫切需要發現新的基因靶點和治療方法，從而安全有效地啟用米色脂肪，治療由肥胖引起的代謝性疾病。
熱療法，如桑拿、熱瑜珈或者熱水浴等成為了一種治療代謝性疾病的新方法。但是，其具體的治療機制仍然不清楚，此外，長時間的熱水浴會增加神經和心血管風險。因此，馬欣然 / 徐凌燕研究員通過一種區域性熱療的方法，誘導米色脂肪的棕色化，並對其機制進行了研究。
首先，馬欣然 / 徐凌燕研究員證明了熱療法的確能引起米色脂肪中產熱基因 Pgc1α和 Ucp1 的表達。然後，他們將聚乙二醇 – 交聯聚多巴胺奈米顆粒水凝膠分別注射到小鼠雙側腹股溝的皮下脂肪組織中，一側用近紅外光進行照射，另外一側用其他光照射作為對照，探究區域性熱療是否能在小鼠體內啟用米色脂肪。
此外，他們還對人鎖骨處的米色脂肪組織進行了區域性熱療。結果發現，區域性熱療能促進小鼠和人體米色脂肪細胞中產熱和棕色脂肪基因的表達，同時不會引起應激激素水平的變化。研究人員還發現，區域性熱療可能通過啟用肥胖小鼠的米色脂肪，從而緩解、減輕肥胖小鼠體重，並治療與肥胖相關的代謝疾病。
接著，馬欣然 / 徐凌燕研究員對區域性熱療啟用米色脂肪的機制進行了探究。發現HSF1 對區域性熱療啟用小鼠體內的米色脂肪中的作用十分重要。當對 HSF1 缺陷型的肥胖小鼠進行區域性熱療時，小鼠體重以及脂肪細胞數量升高，胰島素抵抗和肝臟中的脂肪變性嚴重。當用 AAV 腺相關病毒讓小鼠中米色脂肪組織特異性過表達 HSF1 時，小鼠體重和脂肪細胞數量減少、肝臟中的脂肪變性減輕、胰島素敏感性也有所改善。
區域性熱療在體外組織和生物體內實驗中，均能促進脂肪棕色化
為了進一步探究 HSF1 在啟用米色脂肪中的機制，研究人員使用 ChIP-seq 技術，在全基因組範圍內篩查並對比了 HSF1 靶向的下游代謝網路。發現HSF1 可能通過調控 HNRNPA2B1 (A2B1) 的轉錄啟用，而 HNRNPA2B1 水平與米色脂肪細胞的代謝狀態相關：在米色脂肪棕色化的過程中，A2B1 的表達量顯著增高；而當 A2B1 的表達量降低時，米色脂肪則容易處於靜置狀態。
並且通過 AAV 腺相關病毒遞送 A2B1 或者 A2B1 shRNA 到小鼠體內，探究 A2B1 特異性過表達啟用或者 A2B1 缺陷型小鼠體內的米色脂肪組織的功能以及小鼠的代謝特徵，發現A2B1 可促進米色脂肪棕色化。不僅如此，研究人員還發現A2B1 可能是通過影響脂質和糖代謝基因的表達從而對米色脂肪的功能進行調控，而不是通過剪接或 miRNA 加工。此外，研究人員還發現，位於 HSF1 下游的A2B1 還有可能通過與關鍵棕色化基因的 3’ UTR 結合來增強其 mRNA 轉錄本的穩定性，從而調控米色脂肪功能。
此外，為了評估 HSF1 與人類代謝性狀關聯性，發現人 HSF1 等位基因上第 365 位的脯氨酸錯義突變為蘇氨酸時，其 BMI、血清中的甘油三酯、空腹血糖顯著降低，口服葡萄糖耐量試驗後血糖水平顯著降低，γ- 谷氨醯轉肽酶水平顯著降低。說明 HSF1 在人體代謝中的重要作用，並且 HSF1 在脂肪組織細胞中的特異性啟用可能為預防和治療肥胖提供一種新的方法。
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綜上所述，馬欣然 / 徐凌燕研究員發現除了冷刺激或者β腎上腺素受體激動劑以外，還可以通過區域性熱療啟用 HSF1-A2B1 調控途徑，誘導米色脂肪的啟用和產能，從而安全、有效地治療肥胖以及胰島素抵抗等相關代謝性疾病。同時，為後續臨床藥物研發和精準治療奠定了重要的研究基礎。
文章引用：Li Y, Wang D, Ping X, el. Local hyperthermia therapy induces browning of white fat and treats obesity. Cell. 2022 Feb 24:S0092-8674(22)00144-1. doi: 10.1016/j.cell.2022.02.004. Epub ahead of print. PMID: 35247329.