肥胖會帶來諸多健康問題，比如心血管疾病、糖尿病等代謝病，還有可能影響認知。
除了肥胖帶來的慢性炎症對大腦的損害，代謝訊號本身也是影響大腦行為的重要一環。
近期，《自然·代謝》雜誌發表的一篇論文發現[1]，胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑利拉魯肽治療，能夠恢復肥胖患者受損的聯想學習能力，這可能是由於GLP-1受體啟用給多巴胺能神經元帶來的影響。
外部環境瞬息萬變，我們的身體會從中感覺到各種感官資訊，並從中產生聯想學習（associative learning），使得大腦能夠指導行為，選擇應對壓力的策略，以保證生存和發展。
當然，對機體產生影響的不僅是外部環境，身體內部的各種生理訊號，同樣是聯想學習的“原材料”。有研究顯示，腹側中腦多巴胺神經元可調節動機和促進適應性行為，這容易受到食物攝入和相關訊號分子的影響，胰島素和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）就是非常好的例子。這兩種迴圈肽都會下調多巴胺活性。
那麼，它們是否也參與聯想學習的調節呢？
研究者開展了一項隨機、安慰劑對照、交叉的功能磁共振成像（fMRI）研究，招募了胰島素抵抗的肥胖者和非胰島素抵抗的正常體重者。在治療後，參與者需要在進行聯想學習任務的同時進行fMRI。
利拉魯肽能夠將胰島素抵抗者的聯想學習能力恢復到與對照組相當的水平
fMRI結果顯示，聯想學習神經反應涉及的主要腦區包括伏隔核（NAc）、殼核、腦葉中部和腹側前額葉皮層（vmPFC），利拉魯肽能夠上調胰島素抵抗者中相關腦區的活動。
不過，這次的試驗中並沒有調查利拉魯肽作用的具體途徑，研究者猜測，GLP-1受體啟用可能與迷走神經活動有關，外周給藥的利拉魯肽可在腦幹孤束核檢測到，這是腦幹主要的迷走神經投射核，利拉魯肽可能透過結合孤束核內表達GLP-1的神經元間接影響紋狀體多巴胺訊號轉導。
這項研究結果表明，代謝訊號能夠深遠地影響神經元活動，而代謝訊號的損害也會導致聯想學習的缺陷，這可以透過藥物干預得以恢復。
參考資料：
[1]Hanssen, R., Rigoux, L., Kuzmanovic, B. et al. Liraglutide restores impaired associative learning in individuals with obesity. Nat Metab (2023). https://doi.org/10.1038/s42255-023-00859-y
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