近些年，中國城市主要疾病已經從傳染性疾病（如痢疾、肝炎等），改變為代謝類疾病和心理疾病。其中，高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖均名列前茅。目前，我國代謝綜合徵防控形勢嚴峻，成年人患病率已達33.9%，並且隨著年齡的增長而增加。
代謝綜合徵目前尚無 FDA 批准的治療方法，因此改變健康的生活方式、定期鍛鍊以及持續的體重管理是預防或減輕相關疾病嚴重程度的唯一選擇。然而隨著患病人群的增加，迫切需要發現其他方法來預防或治療MetS。
近日，在《Microbiome》發表的一篇文章“Reducing gut microbiome-driven adipose tissue inflammation alleviates metabolic syndrome”發現來自啤酒花的化合物可以降低腸道中誘導炎症的特定腸菌微生物，減輕脂肪組織中與巨噬細胞相關的炎症，改善飲食引起的肥胖和代謝綜合徵的不良表型。
圖1 : https://doi.org/10.1186/s40168-023-01637-4
之前已有研究證明，啤酒花（Humulus lupulus L.）提取物中分離出來的黃腐酚（XN）及其衍生物四氫黃腐酚（TXN）在小鼠中可改善肥胖飲食對代謝的不良影響，但是其中的機制並不清楚。
研究人員使用了飲食誘導的肥胖和代謝疾病小鼠模型，將 10 只小鼠隨機分配到五組之一（圖2）：低脂飲食組（low fat diet,LFD）、高脂飲食組（high fat diet,LFD）、新增低含量XN（0.035%）的高脂飲食組、新增高含量XN（0.07%）的HFD和新增TXN（0.035%）的 HFD，飼養16 周。
圖2 研究方案設計
透過測量這些小鼠的肝臟、迴腸和附睪脂肪組織（脂肪組織）的轉錄組、糞便中的微生物組組成、糞便中的膽汁酸濃度以及與代謝疾病相關的表型引數，結果發現TXN在恢復由肥胖飲食引起的代謝改變方面比XN更有效。
為了模擬HFD 誘導的代謝疾病，研究者使用了跨物種網路分析（transkingdom network analysis，圖3）來研究疾病進展和治療的關鍵調節因素。結果發現透過新增XN和TXN改善了大約 10% 的基因，而單獨來看，TXN改善了脂肪組織網路中超過 50% 的基因表達，TXN僅改善1%。表明TXN比XN更有效，並且起作用的關鍵機制是透過脂肪組織發揮作用的。
圖3 跨物種網路分析圖
透過功能分析，TXN治療主要下調炎症反應基因，比如包括髓系白細胞活化（myeloid leukocyte Activation）、細胞因子產生（cytokine production）和吞噬（phagocytosis）。相反，TXN 透過上調基因富集在修復脂質、氨基酸以及其他代謝過程（圖4）。
圖4 TNX差異基因富集分析
為了研究炎症減少的原因，研究人員透過基因對涉及到的細胞型別進行推斷。透過將全組織轉錄組資料與來自肥胖飲食小鼠脂肪組織的單細胞 RNA 測序資料進行了比較，發現大多數脂肪組織基因屬於代謝巨噬細胞（metabolic macrophage cells，MC1），因此TXN是透過減少脂肪組織中巨噬細胞相關炎症來改善肥胖小鼠的代謝表型。
已知XN需要腸道微生物群來介導對宿主代謝的有益影響。研究人員在想在代謝綜合徵的小鼠治療中，TXN的作用是否也是透過腸道微生物群實現的的呢？並且，TXN是如何透過微生物群對宿主發揮功能的呢？透過分析無菌小鼠和SPF小鼠的基因表達資料，發現在脂肪組織中TXN改善的 667 個基因中，78% 是受到微生物群的調節。
TXN對導致不良代謝表型的誘導炎症的腸菌也存在一定的影響，如Oscillibacter valericigenes（Ov）。為了驗證它們之間的相關性，對接受TXN治療的小鼠補充O. valericigenes (109 CFU)，並持續4-5周。結果發現在O.valericigenes處理組中，近80%的基因在經過體內TXN 處理後得到了改善。除了O.valericigenes外，還觀察到TXN 影響其他一些微生物的類似趨勢（圖5）。
圖5 TXN對微生物的作用
總而言之，本篇研究使用了跨物種網路分析來探究TXN對代謝綜合徵的有益作用，並分別利用體外和體內的資料對結果進行了驗證。TXN主要作用於脂肪組織，其中大約三分之二的差異基因會由於TXN治療而發生改變。這些由於TXN表達降低的基因中，炎症過程明顯富集，最終揭示了巨噬細胞依賴於微生物群的作用改善相關炎症可以減輕肥胖小鼠的代謝綜合徵。
參考文獻
1、Newman, N.K., Zhang, Y., Padiadpu, J. et al. Reducing gut microbiome-driven adipose tissue inflammation alleviates metabolic syndrome. Microbiome 11, 208 (2023).
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