氨是氨基酸和其他含氮化合物的重要代謝產物，人體每天產生約1000mmol的氨。長久以來，氨被認為是一種代謝廢物，在體內“臭名昭著”。離子或氣態形式的氨在體內迴圈，後者可以透過血腦屏障產生神經毒性，引起多種神經功能障礙，如震顫、共濟失調、癲癇等。
多種組織代謝都會產生氨，腸道的氨主要由脲酶陽性菌產生。近年來，越來越多的證據支援腸道微生物的代謝產物影響大腦功能。對於氨來說，大腦不能將氨轉化為尿素，只能透過星形膠質細胞中的谷氨醯胺合成酶轉化為谷氨醯胺。
谷氨醯胺可以進一步合成穀氨酸和神經遞質γ-氨基丁酸（GABA）。谷氨醯胺的缺乏與阿爾茨海默病、顳葉癲癇、重度抑鬱症等精神疾病有關。那麼從這個角度看，氨可能還有一些代謝益處？
華中科技大學的陳建國/王芳團隊發現，氨可以作為腸腦軸的訊號分子，將腸道微生物的氮代謝與宿主的應激易感性聯絡起來。
研究發現，慢性壓力使雄鼠的腸道脲酶陽性菌水平降低，血氨水平下降，低水平血氨限制了大腦中谷氨醯胺的可用性，導致小鼠應激易感性增加、產生抑鬱樣行為。給小鼠補充氯化銨（NH4Cl）可以緩解抑鬱小鼠的行為異常。
研究發表在Nature Metabolism上。
研究人員首先用慢性社交失敗壓力（CSDS）誘導小鼠抑鬱，並測量小鼠血氨水平變化。結果顯示，與對照組或適應型小鼠相比，易感型小鼠表現出抑鬱樣行為，血氨水平降低，其中結腸組織中的氨水平降低將近40%，而肝臟、肌肉等其他組織中的氨水平沒有差異。同時 ，易感型小鼠糞便中的氨水平也較低，表明小鼠體內氨水平的變化可能來自於腸道。
CSDS誘導的腸道微生物群重構導致內源性氨水平降低
16S rRNA測序結果顯示，CSDS改變了小鼠的腸道微生物組成。CSDS暴露10天后，小鼠腸道脲酶陽性菌功能下調，產生氨的能力減弱。給小鼠額外口服能夠產生脲酶活性的嗜熱鏈球菌（Streptococcus thermophilus）可以改善小鼠血液和糞便中的氨水平，還可以緩解小鼠的抑鬱樣行為。
研究人員透過給小鼠灌胃乳果糖（LAC）減少腸道中氨的產生和吸收，構建了低氨小鼠模型。分析顯示，低氨狀態下，小鼠大腦的谷氨醯胺合成受到影響，與對照組相比，前額葉皮層的谷氨醯胺水平下降了約64%，與CSDS暴露小鼠的谷氨醯胺變化相似。此外，小鼠前額葉皮層γ-氨基丁酸水平下降，而穀氨酸水平沒有發生變化，說明氨減少造成了大腦中的谷氨醯胺-γ-氨基丁酸代謝受損。
抑制腸道氨的產生誘導小鼠抑鬱樣行為
同時，γ-氨基丁酸的功能也受到影響。全細胞膜片鉗實驗結果顯示，抑制氨-谷氨醯胺途徑會影響前額葉皮層中的穀氨酸能和γ-氨基丁酸能。前額葉中γ-氨基丁酸能損傷被認為是抑鬱症發生的細胞基礎。為小鼠重新建立谷氨醯胺可用性可以逆轉CSDS暴露導致的γ-氨基丁酸能缺陷。
那麼，直接給小鼠補充氨，是否能夠緩解CSCD導致的抑鬱樣行為呢？
NH4Cl是一種臨床常見的祛痰藥，被廣泛用作氨的化學供體。CSCD暴露小鼠腹腔注射NH4Cl（31.25mg/ml）之後，血氨水平在1小時之內迅速升高，抑鬱樣行為減弱，γ-氨基丁酸能得到逆轉。
總的來說，研究闡明瞭慢性壓力誘導的抑鬱症中腸-腦軸的相互作用。應激引起腸道脲酶陽性菌丰度降低，外周氨水平下降，氨平衡的打破減少了星形膠質細胞谷氨醯胺的合成，進而促進了γ-氨基丁酸能功能缺陷。
總的來說，研究發現了氨在應對慢性應激時的關鍵有益作用，為微生物氮代謝和宿主行為之間的聯絡提供了新的方向，同時也為腸道菌群與抑鬱症之間的聯絡提供了新證據。
來自： 奇點神思