神經元損傷是一件很難辦的事情。在成年哺乳動物中,中樞神經系統神經元在受傷後是無法再生的,可能會導致運動和/或認知功能的永久且不可逆轉的損傷。

科學家們一直在努力探索神經發生和神經保護的關鍵機制和訊號通路。為了破解中樞神經系統的再生特性,許多研究都集中在發育期間或損傷發生後的轉錄調控。相比之下,對mRNA的翻譯過程的相關研究較少。

在過去的研究中,科學家發現,亨廷頓蛋白(HTT)在神經元損傷反應和脊髓再生中起著關鍵的調節作用,但是對於其中的潛在機制以及HTT的具體生理功能還知之甚少。

在近日的《神經元》雜誌上,法國格勒諾布林神經科學研究所的Homaira Nawabi及其團隊發表了最新研究成果。他們發現HTT可以選擇性地調控特定mRNA子集的翻譯,透過調節mRNA的特異性翻譯促進軸突再生。研究表明,調節mRNA的表達對促進軸突再生至關重要

HTT存在於成年小鼠的成熟視網膜中,而如果小鼠視神經受到損傷,HTT表達下調與軸突再生能力降低有關。為了確定HTT與軸突損傷後再生能力的關係,研究人員特異性刪除了視網膜神經節細胞(RGCs)中的HTT,發現刪除HTT並不影響RGCs存活,但是RGCs無法實現軸突再生。這表明,HTT是軸突再生所必須的。

研究人員還發現,在外周神經系統中,HTT對軸突再生同樣具有重要作用。坐骨神經損傷後,HTT刪除與神經元軸突再生長度縮短有關。並且HTT的刪除並不影響由PTEN啟用引起的mTOR通路。

HTT與核糖體緊密結合

為了找到HTT調節軸突再生的分子機制,研究人員對與HTT有潛在相互作用的747個蛋白進行了網路聚類分析。結果顯示,HTT與翻譯複合體(由核糖體、mRNAtRNA、翻譯因子等組成)有密切相互作用,即使發生RNA降解或者核糖體解離,HTT依然與核糖體緊密結合,表明HTT可能獨立於RNA在核糖體中發揮作用。

那麼,HTT是否與全域性翻譯調控有關呢?透過比較野生型和HTT缺失樣本的蛋白質和mRNA水平,發現雖然HTT缺失對全域性蛋白質合成水平沒有影響,但是有131個基因在翻譯水平上表現出核糖體結合差異。也就是說,HTT在轉錄本水平上調控mRNA與核糖體的結合,調控特定基因的翻譯過程

HTTTox2調控軸突再生

Tox2是促進神經祖細胞分裂和突觸生長的關鍵轉錄因子之一。在HTT缺失的條件下,Tox2 mRNA在損傷RGCs中的翻譯水平降低。敲低Tox2表達會抑制軸突再生,與HTT缺失時的效應相似。而Tox2過表達則顯示了強大的再生效應,顯著提高RGCs的軸突再生。這表明HTT調節Tox2的表達,對損傷RGCs的再生有重要的調控作用。

總的來說,研究首次強調了特定因子與核糖體相互作用調節的軸突再生過程,展示了翻譯調控是實現中樞神經系統再生的關鍵步驟HTT作為關鍵的條件因子,在神經受損後,可以與核糖體結合來調節mRNA的特異性翻譯,並進一步調控軸突再生,提示了新的治療策略。

來自: 奇點神思